脑铁积累引起的神经退行性变 6； NBIA6

有证据表明伴有脑铁积累 6（NBIA6） 的神经变性是由染色体 17q21 上 COASY 基因（609855） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有脑铁积累的神经退行性疾病是指一组以从儿童期或成年早期开始的进行性运动和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。患者表现出锥体外系运动体征，如痉挛、肌张力障碍和帕金森症。脑成像显示基底神经节中有铁积累（Dusi 等人的总结，2014 年）。

有关 NBIA 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 NBIA1（234200）。

▼ 临床特征

杜西等人（2014） 报道了 2 名无关的意大利患者，其中 1 名是近亲结婚所生，患有神经退行性变并伴有脑铁积聚。直到两岁左右，两人的精神运动发育均正常，此时他们出现了踮脚行走以及行走困难的情况。这会发展为痉挛性截瘫或四肢瘫痪，导致青少年时期使用轮椅。两名患者还出现了进行性认知障碍（智商在 40 多岁）。 15 岁时，第一位患者表现出轻度口下颌肌张力障碍，伴有构音障碍和痉挛性张力障碍性截瘫。她在 20 岁时失去了行走能力。25 岁时，她患有严重的痉挛性运动迟缓-强直综合征，伴有轻度肌张力障碍、远端反射消失和轻度轴突神经病变。她还患有强迫症状和抑郁症等行为障碍。脑 MRI 显示苍白球双侧低信号，与前内侧部分中央区域高信号相关。第二名患者有类似的病程，进行性运动障碍导致 15 岁时丧失行走能力。 17 岁时，他表现出轻度口下颌肌张力障碍，伴有构音障碍、痉挛性肌张力障碍性四肢瘫痪和帕金森病特征。他还患有远端肌萎缩、反射消失和高弓足。行为异常包括强迫行为和复杂的运动抽动。脑部 MRI 显示尾状核、壳核、丘脑和苍白球中铁逐渐积累。这些患者的脑部成像与“虎眼”一致。符号。

埃弗斯等人（2017） 报道了 2 个同胞，出生于无关的土耳其父母，其表型与 Dusi 等人报道的相似（2014）。这些患者在出生后的最初几个月就出现了整体发育迟缓。两人均在 2 至 3 岁时实现行走，但步态共济失调且基础广泛，随后出现痉挛、反射亢进和锥体征。患者智力发育严重受损，言语不佳，行为异常，包括强迫症状和自残行为。两人还患有小头畸形（-1.9 至 -3.2 SD）和身材矮小（-3 至 -4.2 SD）。一名患者患有严重远视。生命最初几年的脑成像显示T2加权高信号，尾状核、壳核、丘脑和内囊前肢肿胀，以及胼胝体变薄。几年后，苍白球出现了微妙的异常。小脑正常。实验室研究显示游离肉碱水平升高，长链酰基肉碱水平降低。

▼ 遗传

Dusi 等人报道的 NBIA6 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Dusi 等人在一名 25 岁女性中发现，她的父母是意大利近亲，患有神经退行性疾病并伴有脑铁积聚（2014） 鉴定了 COASY 基因中的纯合错义突变（R499C; 609855.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。一名患有类似疾病的无关意大利患者为 R499C 复合杂合子和无义突变（Q59X; 609855.0002）。该患者是从 280 名受 NBIA 影响的个体中确定的，其中的 COASY 基因进行了测序。体外功能表达测定表明R499C突变蛋白丧失了DPCK酶活性。两名患者的成纤维细胞均表现出乙酰辅酶 A（CoA） 水平下降，并且 CoA 和去磷酸 CoA 的从头产生显着下降，约为对照的 20%，与功能丧失一致。研究结果表明 CoA 生物合成缺陷可能导致 NBIA。这是与 NBIA 相关的第二个 CoA 生物合成先天性错误，第一个是 NBIA1（234200），它是由 PANK2 基因（606157） 突变引起的。

在 2 个兄弟姐妹中，出生于无关的土耳其父母，具有 NBIA6、Evers 等人（2017） 鉴定了 COASY 基因中 2 个错义突变的复合杂合性：之前鉴定的 R499C 突变和 A214V（609855.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究。