立即早期反应基因 3; IER3

分化依赖基因 2； DIF2
GLY96，小鼠，同源物
立即早期反应基因； IEX1
PACAP 反应基因 1； PRG1

HGNC 批准的基因符号：IER3

细胞遗传学位置：6p21.33 基因组坐标（GRCh38）：6:30,743,199-30,744,547（来自 NCBI）

▼ 说明

核因子 kappa-B/rel（NF-kappa-B） 家族的转录因子（参见 164011）可能通过调节抗凋亡基因对细胞存活发挥重要作用。该家族的成员 IER3 可保护细胞免受 FAS（134637） 或肿瘤坏死因子-α（TNF; 191160） 诱导的细胞凋亡（Wu 等人的总结，1998）。

▼ 克隆与表达

查尔斯等人（1993） 克隆了 gly96，这是一种可由血清生长因子诱导的小鼠即早期基因。谢弗等人（1996） 克隆了大鼠同源物 PRG1，它是响应垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP; 102980） 诱导的。

康德拉季耶夫等人（1996）克隆了人类即早基因IEX1。该cDNA编码含有单个预测跨膜结构域的156个氨基酸的多肽。在 Northern 印迹中，他们观察到一个 1.2 kb 的 mRNA，其表达可通过电离辐射、12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）、冈田酸和 TNF-α 诱导（191160）；这些药物都是蛋白激酶 C（PKC；参见 176960）途径的激活剂。皮茨施等人（1997） 克隆了相同的人类基因，他们将其命名为 DIF2。 DIF2 mRNA 的表达在巨噬细胞分化过程中下调，并通过单核细胞的脂多糖（LPS） 刺激而上调。 Northern 印迹分析显示，DIF2 在单核细胞、淋巴细胞和角质形成细胞中表达最丰富，在其他几种人体组织和细胞系中表达量较低。

吴等人（1998） 描述了一种保护细胞免受 FAS（134637） 或 TNFA 诱导的细胞凋亡的基因。该基因似乎与 Kondratyev 等人报道的立即早期反应基因 IEX1 相同（1996），查尔斯等人（1993）和谢弗等人（1996），不同之处在于它在IEX1编码区的211位上插入了111个核苷酸，并且可以编码相对于IEX1更长的具有37个氨基酸插入的多肽。较长的IEX1（称为IEX1L；最初的IEX1称为IEX1S）被发现是在没有RNA剪接的情况下由IEX1产生的，因为它包含IEX1的整个内含子序列。在 NF-κ-B 激活缺陷的细胞中，TNF 诱导的 IEX1L 转录减少，使它们对 TNF 诱导的细胞凋亡敏感，而 IEX1L 转染可消除这种细胞凋亡。作为支持，反义 IEX1L 的过度表达部分阻断了 TNF 诱导的 IEX1L 表达，并使正常细胞对杀伤敏感。这项研究证明了 IEX1L 在细胞抵抗 TNF 诱导的细胞凋亡中的关键作用。

▼ 基因结构

皮茨施等人（1998）克隆了DIF2基因的基因组DNA。他们发现该基因由 2 个外显子和一个小内含子组成。该基因的 5-prime 侧翼区域包含转录因子的结合位点，包括 NF-kappa-B、CEBP（116897） 和 SP1（189906）。

▼ 测绘

皮茨施等人（1998） 使用荧光原位杂交将 IER3 基因定位到人类染色体 6p21.3。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 IER3 基因附近的变异与年龄相关性黄斑变性之间可能关联的讨论，请参见 ARMD1（603075）。

▼ 动物模型

阿基洛夫等人（2009） 指出，利什曼原虫感染的解决需要 T 辅助细胞 1（Th1） 细胞的扩增，而 Th2 细胞的发育会加剧疾病。他们发现，与野生型对照相比，缺乏 Iex1 的混合品系 129Sv/C57BL/6 小鼠对大型利什曼原虫感染的易感性增强，并且炎症反应加剧。 Iex1 -/- L. Major 感染的小鼠中的过度炎症并不是由于 Th2 偏向的免疫反应或 Th1 极化缺陷所致。相反，γ-δ T 和 Cd4（186940） 阳性细胞产生的 Il17（603149） 水平升高，并且感染早期中性粒细胞募集增加。 Iex1 的缺失还导致巨噬细胞和 T 细胞的 Tnf 产生受到抑制，从而导致病变处的寄生负担较高并延迟愈合，而这种情况可以通过 Tnf 治疗来逆转。阿基洛夫等人（2009） 得出的结论是，除了 Th1 和 Th2 免疫反应范式之外，IL17 和 TNF 在确定重大利斯特菌感染的结果方面发挥着至关重要的作用。