亢进1； HKPX1

家族性惊恐症
惊吓反应，夸张
夸张的惊吓反应
STHE
婴儿僵硬综合症
先天性僵人综合症
科克病

hyperekplexia-1（HKPX1）是由染色体 5q33 上 GLRA1 基因（138491）的杂合、纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

惊恐过度是一种早发性神经系统疾病，其特征是对突然的、意外的听觉或触觉刺激产生过度的惊吓反应。受影响的个体会因刺激而出现短暂的强烈、全身性张力亢进。新生儿可能会出现长时间的僵硬，并有因呼吸暂停或误吸而猝死的风险。许多受影响的婴儿患有腹股沟疝气。这些症状在婴儿期后往往会消失，但成年人可能会增加惊吓引起的跌倒和/或经历夜间肌肉抽搐（Ryan 等人总结，1992）。

惊慌过度的遗传异质性

另请参见 HKPX2（614619），由染色体 4q31 上的 GLRB 基因（138492）突变引起； HKPX3（614618），由染色体 11p15 上的 GLYT2 基因（SLC6A5；604159）突变引起； HKPX4（618011），由染色体 10q23 上的 ATAD1 基因（614452）突变引起。

惊厥过度也可能发生在由 ARHGEF9 基因（300429）突变引起的发育性和癫痫性脑病 8（DEE8; 300607）中。

另请参见散发性僵人综合症（184850）和“缅因州跳跃的法国人”（244100）。

▼ 临床特征

瑞安等人。 Kirstein 和 Silfverskiold（1992）认为这种疾病最早是由 Kirstein 和 Silfverskiold（1958）描述的，他们报告了一个“因情绪原因诱发癫痫发作的家庭”。

苏伦等人（1966）描述了一个家庭，其中 5 代人中有 25 人患有多起男性间遗传的病例，患有短暂的先天性肌张力亢进，但随着睡眠而消失；肌张力亢进在生命的第一年减少。在以后的生活中，受影响的个体表现出极度夸张的惊吓反应，有时与跌倒、脑干反射明显亢进（例如头部回缩、掌心和口鼻反射）以及入睡时短暂的全身性抽搐有关。作者认为，不受抑制的伤害性反射模式是成熟缺陷的结果。巴比妥药物治疗导致病情有所改善。另请参见 Kok 和 Bruyn（1962）（Kok 和 Suhren 是同一个人 Went，1974）。

克莱因等人（1972）报道了一个家庭，其中 3 代有 10 人患有先天性僵人综合症。受影响的成员因意外或轻微的身体接触而出现僵硬发作，其特征是难以做出突然的动作；没有出现肌强直或肌颤搐的迹象。在发作期间，肌电图显示静息时持续活动且动作电位正常。地西泮消除了持续的电活动。不能排除 X 连锁，因为不存在男性间遗传。桑德等人（1980）报道了一个患有显性遗传的先天性僵人综合症的大家庭。受影响的婴儿出生时张力过高，但到 3 岁时张力几乎恢复正常。僵硬在青春期再次出现，通常由突然的运动或寒冷引起。桑德等人（1980）指出，这种疾病的遗传形式是良性的，而散发形式则更为严重。

林加姆等人（1981）报道了一个受影响的家庭，并提出了“婴儿僵硬综合症”这一术语。他们指出，受影响的婴儿往往显得警觉、害怕和紧张，并且由于食管裂孔疝而有呕吐的倾向。

在莫利等人描述的一个家庭中（1982），受影响的人在婴儿期表现出屈肌张力亢进和运动功能减退。在后来和一生中，他们表现出夸张的惊吓反应，伴有不自主的肌阵挛（偶尔导致跌倒）和明显的夜间肌阵挛性抽搐。莫利等人（1982）指出先天性髋关节脱位和腹股沟疝气的发生率很高。神经系统特征可以用氯硝西泮控制。马尔坎德等人。 Morley 等人（1984）对 15 名受影响家庭成员中的 12 名进行了检查（1982）。最好通过轻轻触摸患者的鼻子、拍手或发出其他声音或突然摇晃患者的椅子来引起惊吓。电生理学研究发现，正中神经和腓神经刺激后 60 至 75 毫秒出现显着的 C 反应。作者认为，过度活跃的长环反射可能是过度惊吓的生理基础。

萨恩斯-洛普等人（1984）发现了这种疾病，他们将其称为“亢进症”（hyperekplexia）。 7 个孩子中的 5 个（3 个兄弟和 2 个姐妹）由无血缘关系的父母所生。家庭中没有其他成员受到影响。氯硝西泮无效，而丙戊酸、5-羟色氨酸或吡拉西坦可显着减少异常惊吓。

瑞安等人（1989）确定了一个 5 代亲属，其中 52 名高危人群中有 30 人患有这种疾病。婴儿期存在持续且偶尔致命的肌肉僵硬，肌电图显示持续的运动单位活动。夸张的惊吓反应终其一生持续存在。突然的、意想不到的声音或触觉刺激可能会导致跌倒时出现短暂的强烈僵硬。脐疝和腹股沟疝很常见，可能是由于腹内压升高所致，夜间肌阵挛也是如此。使用氯硝西泮治疗后症状显着改善。根据肌电图检查结果，Ryan 等人（1989）得出结论，惊吓症和遗传性僵人综合症是相同的疾病。

林等人（1991）报道了 2 个无血缘关系的日本家庭患有惊厥过度症。 9 名受影响的成员患有短暂性婴儿肌张力亢进和运动功能减退、伴有跌倒发作的过度惊吓反应、夜间肌阵挛、容易引发头部回缩反射、髋关节脱位和脐疝等多种症状。氯硝西泮治疗对婴儿和儿童有效。

杜博维茨等人（1992）报道了一名具有典型惊吓病特征的新生儿，其脑脊液中 γ-氨基丁酸（GABA）的浓度在生命的最初几周内显着低于正常值。她在氯硝西泮治疗后有了很大改善。杜博维茨等人（1992）认为这种疾病的症状可能是由于遗传缺陷或成熟延迟导致脑脊液 GABA 水平低所致。这种疾病可能与癫痫症混淆，但脑电图上没有伴随放电。

米拉尼等人（1996）在一个意大利家庭中证明了遗传性惊厥过度的临床症状的可变组合。 1岁先证者有过度惊吓反应、肌肉张力亢进和持续屈曲状态，而30岁的母亲仅在婴儿早期出现惊吓反应。先证者的远房表弟在 45 天时因肌阵挛发作后呼吸暂停而死亡，她的父亲表现出肌张力亢进和肌肉僵硬。先证者或受影响的堂兄弟姐妹的祖父母均未记录婴儿期肌张力过高的病史。在这个家庭受影响的成员中，米拉尼等人（1996）发现了 GLRA1 基因的突变（138491.0005）。

▼ 遗传

Hyperekplexia-1 显示常染色体显性遗传（Shiang 等，1993）和常染色体隐性遗传（Rees 等，1994）。

▼ 测绘

瑞安等人（1992）研究了一个患有惊恐症的 5 代家庭，并用氯硝西泮成功治疗了 16 名受影响的成员，其中包括 1 名新生儿。连锁分析表明该疾病与 CSF1R（164770）存在紧密连锁，CSF1R 位于 5q33.2-q33.3（3% 重组时的最大对数为 7.10）。作者认为，5q 亚端粒区域基因编码的神经递质受体可能是这种疾病中突变位点的候选者。氯硝西泮通过 γ-氨基丁酸 A 型受体发挥作用； GABRA1 基因（137160）位于 5q34-q35，GABRG2（137164）基因位于 5q31.1-q33.1。在后来的研究中，Ryan 等人（1992, 1992）使用 5q 微卫星标记对原始家族和另外 3 个受影响的谱系进行了连锁分析，并将几个最密切连锁的标记放置在该地区现有的辐射混合图上。结果为遗传位点同质性提供了强有力的证据，并将过度惊厥位点分配给由 CSF1R 和 D5S379 定义的 5.9-cM 区间，它们之间的辐射混合（RH）图距离为 74 厘瑞（约 2.2-3.7 Mb）。 RH 作图显示候选基因 GABRA1 和 GABRG2 是目标区域的端粒，从而消除了它们。

▼ 分子遗传学

在 4 个患有常染色体显性神经过敏症家族的受影响成员中，Ryan 等人报告了其中 2 个家族的成员（1992），Shiang 等人（1993）鉴定出 GLRA1 基因中的 2 个杂合突变（138491.0001-138491.0002）。

Rees 等人在一名患有惊恐症的散发患者中，是近亲结婚的后代（1994）鉴定出 GLRA1 基因中的纯合突变（138491.0003）。该表型与 GLRA1 突变的显性遗传的表型没有区别。

Siren 等人在患有惊厥过度症的 2 个土耳其库尔德近亲家庭的受影响成员中（2006）鉴定了一个大的纯合缺失，其中包括 GLRA1 基因（138491.0013）的外显子 1 至 7。删除断点被确定为与 Gilbert 等人报告的相同（2004）另一个受影响的土耳其库尔德家庭。塞伦等人（2006）提出了创始人效应。

关联待确认

有关 gephyrin 基因（GPHN; 603930）变异在惊厥过度中的可能作用的讨论，请参阅 603930.0002。

▼ 动物模型

冯等人（1998）发现 gephyrin（603930）突变体小鼠表现出与人类惊慌过度症相似的表型。

“痉挛”纯合子小鼠（spa）突变表现出复杂的运动障碍，具有惊厥过度的表型特征。 Mulhardt 等人在水疗小鼠中（1994）发现 Glrb 基因的异常剪接导致 mRNA 被截短。小鼠突变表型“痉挛”（spd）是由 Glra1 基因突变引起的，作为隐性遗传，表型与惊恐反应过度相似，包括惊吓反应改变（Buckwalter et al., 1994）。