锚蛋白-B 相关的心律失常

锚蛋白-B综合征

此条目中涉及的其他实体：
包括长 QT 综合征 4； LQT4，包括

具有多种表现的心律失常综合征可能是由染色体 4q25-q26 上的锚蛋白 B 基因（ANK2；106410）的杂合突变引起的。

长 QT 综合征 4 也可能由 ANK2 基因突变引起。有关长 QT 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 192500。

▼ 说明

ANK2 的功能丧失突变可导致广泛的临床心脏表型。某些突变（例如，E1425G、106410.0001）的携带者表现出 QT 间期延长、应激和/或运动诱发的多形性室性心律失常、晕厥和心源性猝死。具有其他变异的患者表现出临床表型，有时是轻微的，超出了 LQTS，导致标签为“锚蛋白-B 综合征”。这些表型包括心动过缓、窦性心律失常、传导延迟/传导阻滞、特发性心室颤动和儿茶酚胺能多形性室性心动过速（Mohler 等，2007）。

▼ 临床特征

长 QT 综合征 4

肖特等人（1995）报道了一个法国大家庭隔离了一种长 QT 综合征。在 25 名受影响的成员（21 名成人和 4 名儿童）中，平均速率校正 QT 间期为 490 毫秒（成人）和 465 毫秒（儿童），而未受影响的个体为 380 毫秒和 403 毫秒。所有 LQT4 患者均诊断为窦房结心动过缓或交界性逸搏心律。 12 名成年患者被诊断出心房颤动发作，但在儿童时期并未出现。自最初的描述以来，莫勒等人（2003）报告说，另外 8 个个体已经出生，其中 4 个携带 LQT4 单倍型。所有受影响的第 4 代成员均在子宫内诊断出窦房结异常。

锚蛋白-B综合征

莫勒等人（2004）扩展了该疾病的表型，最初由 Schott 等人称为 LQT4（1995）。他们发现，8 名无关的锚蛋白 B 活性丧失患者表现出不同程度的心功能障碍，包括心动过缓、窦性心律失常、特发性心室颤动、儿茶酚胺能多形性室性心动过速和猝死风险。然而，延长的速率校正 QT 间期并不是一个一致的特征，表明锚蛋白 B 功能障碍代表了与经典的长 QT 综合征不同的临床实体。

▼ 测绘

Schott 等人在一个有 65 名成员的家庭中，长 QT 综合征与比平常更明显的窦性心动过缓相关，导致窦房结功能障碍（1995）排除了与 11 号染色体（LQT1; 192500）、7 号染色体（LQT2; 613688）和 3 号染色体（LQT3; 603830）上 3 个先前定位的 LQT 位点的连锁。位于 4q25-q27 上的标记获得了正连锁，标记 D4S402 的最大 lod 得分为 7.05。

▼ 分子遗传学

莫勒等人（2003）对锚蛋白-B 基因进行了测序，已知该基因对应到 4q25-q27 区域，并在外显子 36 的位置 4274 处鉴定出 A 到 G 的转变，导致 glu1425 到甘氨酸的取代（E1425G； 106410.0001），患有长 QT 综合征 4 的患者。

莫勒等人（2004）鉴定出 8 个不相关的先证者携带 5 个不同的锚蛋白 B 功能丧失突变（106410.0001-106410.0005），其中 4 个以前未曾描述，其临床特征将心脏表型与经典的长 QT 综合征区分开来。这些突变位于锚蛋白-B 调节结构域，该结构域区分了心肌细胞中锚蛋白-B 与锚蛋白-G（ANK3；600465）的功能。

莫勒等人（2007）在具有多种心脏表型的患者中鉴定出 7 个新的 ANK2 非同义变异。其中四种变体在心肌细胞中表现出异常活动。

▼ 命名法

Splawski（2004）建议将其命名为“与心动过缓相关的病态窦房结综合征”。对于这种疾病。

▼ 动物模型

莫勒等人（2003）报道，锚蛋白-B 无效突变杂合的小鼠单倍体不足，并表现出与人类相似的心律失常。使用植入的放射性发射器电极对不受约束的动物的心电图和心率进行分析，结果显示具有 LQT4 的人类和 AnkB +/- 小鼠之间的心脏表型显着相似。 AnkB +/- 小鼠表现出心动过缓、心率变异性和心源性猝死。锚蛋白-B 的突变导致钠泵、钠/钙交换器和肌醇-1,4,5-三磷酸受体（所有锚蛋白-B 结合蛋白）的细胞组织破坏，从而降低了这些蛋白质进入横管并降低总体蛋白质水平。锚蛋白-B 突变还导致成人心肌细胞中钙离子信号的改变，从而导致期外收缩，并为心律失常提供了理论依据。因此，莫勒等人（2003）发现了一种由于多个功能相关离子通道和转运蛋白的异常协调而导致心律失常的新机制。

▼ 基因型/表型相关性

在新生小鼠心肌细胞的转染测定中，Mohler 等人（2007）发现与疾病相关的人类 ANK2 突变引起一系列体外表型，这些变异表现出与最严重的人类表型相关的最严重的功能丧失。他们确定了 ANK2 功能丧失变体的 3 种不同功能类别。