CD8抗原、α多肽； CD8A

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OKT8 T 细胞抗原
T8 T 细胞抗原； CD8

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包含 T 细胞抗原 LEU2； LEU2，包括
包含 LEU2 T 淋巴细胞抗原

HGNC 批准的基因符号：CD8A

细胞遗传学位置：2p11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:86,784,605-86,808,396（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

小鼠和人类 T 细胞抗原的结构和功能比较研究表明，人类细胞毒性抑制 T 细胞具有与小鼠 Lyt-2、Lyt-3 分子同源的分子（Ledbetter 等，1981）。 Lyt-2、Lyt-3 的人类同源物称为 LEU2。它选择性地在 T 细胞亚群上表达，在结构上是由单个二硫键亚基组成的多聚体大分子。 LEU2（或 T8）由大多数具有细胞毒性或抑制功能的 T 淋巴细胞表达。该分子似乎由胸腺细胞中的 32-kD 和 45-kD 多肽以及外周血淋巴细胞中的 32-kD 多肽的多聚体组成。 LEU2（与其提议的小鼠同源物 Lyt-2 一样）可能在靶细胞识别中发挥作用。卡瓦萨斯等人（1984） 分离了 LEU2 的基因组和 cDNA 克隆。吉布林等人（1989） 表明，通过 mRNA 的选择性剪接，编码 CD8 跨膜结构域的外显子被删除。这产生了 30 kD 的分子，该分子被分泌并作为单体存在。人类的剪接模式与小鼠 CD8 基因中的剪接模式不同。该 mRNA 也被选择性剪接，但编码细胞质区域的外显子被删除，产生细胞表面分子，其细胞质尾部与较长 mRNA 编码的蛋白质不同。这两种蛋白质都不被分泌。这是两个同源小鼠和人类基因的不同剪接模式产生不同蛋白质的例子。这代表了物种形成过程中产生多样性的一种机制。

▼ 基因功能

树突状细胞功能的经典范例源自对朗格汉斯细胞的研究，朗格汉斯细胞在皮肤表皮中占主导地位。遇到外来物质后，朗格汉斯细胞被认为会迁移到引流淋巴结，在那里启动 T 细胞启动。与此观点相反，Allan 等人（2003）表明，单纯疱疹病毒感染鼠表皮并不会导致朗格汉斯细胞启动病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞。相反，启动反应需要独特的 CD8A+ 树突状细胞亚群。因此，艾伦等人（2003） 的结论是，需要重新审视朗格汉斯细胞在表皮免疫中的传统观点，以适应这种反应中对其他树突细胞的要求。

马达卡穆蒂尔等人（2004） 证明，CD8 分子（CD8-α-α） 的同源二聚体 α 链在抗原刺激后在选定的 CD8-α-β+ T 细胞亚群上瞬时诱导。这些 CD8-α-α 分子促进活化淋巴细胞的存活和分化为记忆 CD8 T 细胞。在 CD8-α-α 存在的情况下，激活的 CD8 T 细胞上调 IL7R-α（146661） 和 IL2/IL15 受体-β（CD122；146710）。这导致存活因子 BCL-XL（600039） 和 BCL2（151430） 的表达增加，并导致这些细胞存活，使它们能够成为记忆 T 细胞（Kim 和 Flavell, 2004）。因此，Madakamutil 等人（2004） 得出结论，可以在初级效应细胞中识别记忆前体细胞，并通过 CD8-α-α 选择其生存和分化。

CD8 T 淋巴细胞识别由主要组织相容性复合物的 I 类分子呈递的 8 至 10 个氨基酸的肽。维涅龙等人（2004） 发现 CD8 T 淋巴细胞能够识别黑色素瘤细胞上的九聚肽，该九聚肽包含 2 个不连续的黑素细胞糖蛋白 gp100（PMEL17） 片段（155550）。该肽的生产涉及 4 个氨基酸的切除和片段的剪接。通过将 13 个氨基酸的前体肽与高度纯化的蛋白酶体一起孵育，在体外重现了该过程。剪接似乎是通过涉及酰基酶中间体的转肽作用而发生的。维涅龙等人（2004） 得出的结论是，他们的结果揭示了蛋白酶体产生抗原肽的功能的一个意想不到的方面。

詹森等人（2005） 探索了控制 CD8+ T 细胞次级反应的指导程序，发现无助细胞（在没有 CD4+ T 细胞的情况下启动时，可以在再刺激时介导细胞毒性和细胞因子分泌等效应功能，但不会发生第二轮克隆扩增）在二次刺激时通过激活诱导的细胞死亡而死亡。这种死亡是由 TRAIL（603598） 介导的。因此，TRAIL 表达的调节可以解释 CD4+（186940） T 细胞在 CD8+ T 细胞记忆生成中的作用，并代表了控制适应性免疫反应的新机制。

威廉姆斯等人（2006） 表明，尽管 IL2（147680） 向病原体特异性 CD8+ T 细胞发出信号对发育中的效应细胞和记忆细胞的数量影响很小，但它是产生强大的次级反应所必需的。这并不是由于 T 细胞受体库发育或选择发生了改变，也不反映二次激活和扩增过程中对 IL2 的迫切需求。相反，威廉姆斯等人（2006） 证明了 IL2 在原发感染过程中在编程能够完全二次扩增的 CD8+ 记忆 T 细胞的发育过程中发挥的作用，这一作用此前未被认识到。

张等人（2007） 在荧光标记的 Cd8 阳性幼稚转基因小鼠 T 细胞中观察到信号蛋白的不均匀分配和不对称细胞分裂对微生物抗原的反应。免疫突触的组成部分是 T 细胞和抗原呈递细胞相遇的地方，与 1 个微管组织中心（MTOC） 共定位。 Scribble（SCRIB; 607733） 和蛋白激酶 C-zeta（PRKCZ; 176982） 是不对称细胞分裂的祖先调节因子，在有丝分裂过程中分别定位于突触附近和对面的 MTOC。 Numb（603728）、Ifng（147570） 和 Ifngr（107470） 也定位于突触附近的 MTOC。表达高水平 Cd8 和低水平记忆 T 细胞标记物 Cd621（SELL; 153240） 的细胞更大、颗粒更细，并且位于突触极。在远端极发现了表达低 Cd8 和高 Cd62l 的较小、颗粒较少的子细胞。对假定的近端和远端子细胞的流式细胞术分选表明，当过继细胞转移后 30 天受到攻击时，远端子细胞比近端子细胞为首次接受小鼠提供了更好的保护。然而，当动物在转移后立即受到攻击时，近端子细胞与远端子细胞一样好或更好。张等人（2007） 提出免疫突触可能有助于协调不对称细胞分裂，同时在有丝分裂期间分配给效应器和记忆群体。在评论中，Littman 和 Singh（2007）建议进行额外的实验来检验这一假设。

Savage 等人在前列腺腺癌原代小鼠模型中筛选内源性肿瘤相关 T 细胞反应（2008） 鉴定了一种自然产生的 CD8+ T 细胞反应，该反应对组蛋白 H4 衍生的肽具有反应性（602822）。尽管组蛋白无处不在，但 T 细胞对组蛋白 H4 肽的识别与这些小鼠中前列腺癌的存在特别相关。因此，萨维奇等人（2008） 得出的结论是，肿瘤浸润 T 细胞识别的抗原库比之前想象的更广泛，包括源自普遍存在的自身抗原的肽，这些抗原通常与免疫检测隔离。

Feinerman 等人将计算机建模和单细胞测量相结合（2008） 研究了信号蛋白表达水平的内源性变化如何影响 T 细胞激活过程中的抗原反应。他们发现 CD8 辅助受体微调激活阈值，而可溶性造血磷酸酶 1（SHP1；176883）则以指趾方式调节细胞反应性。这些蛋白质表达的随机变化在 T 细胞克隆群中产生了显着的激活多样性，但 CD8 和 SHP1 水平的共调节最终限制了这种多样性。费纳曼等人（2008） 得出的结论是，这些发现揭示了真核细胞如何利用基因表达的调节变异以受控方式实现表型变异。

戴等人（2010） 指出，CD8 阳性/CD122 阳性 T 细胞已被证明具有调节性 T 细胞和记忆性 T 细胞的功能，但矛盾的是。使用流式细胞术分析，他们证明小鼠 Cd8 阳性/Cd122 阳性 T 细胞包括 Pd1（PDCD1；600244） 阳性和 Pd1 阴性亚群。只有 Pd1 阳性亚群在体外和体内抑制 T 细胞反应，并且这种抑制主要以 Il10（124092） 依赖性方式发生。 Il10 的产生反过来又依赖于 Cd28（186760） 和 Pd1 的共刺激信号。 Cd8 阳性/Cd122 阳性/Pd1 阴性 T 细胞介导皮肤移植排斥。戴等人（2010） 得出结论，CD8 阳性/CD122 阳性 T 细胞可以是调节性 T 细胞，也可以是记忆性 T 细胞，具体取决于它们的 PD1 表达和抗原特异性。

Zhu 等人使用细胞类型特异性激光捕获显微切割、转录分析和 T 细胞抗原受体 β 链（TCRB；参见 186930）对连续生殖器皮肤活检进行基因分型（2013） 表明，在细胞表面以同型二聚体形式表达 CD8-α 的 T 细胞（CD8-α-α 阳性 T 细胞）是真皮表皮交界处（DEJ） CD8 阳性 T 细胞的主要常驻群体，持续存在于先前单纯疱疹病毒 2（HSV2） 重新激活的部位。位于 DEJ 的 CD8-α-α 阳性 T 细胞缺乏淋巴细胞流出和再循环所需的趋化因子受体表达，表达 T 细胞激活和抗病毒活性的基因特征，并在临床和病毒学静止期产生细胞溶解颗粒。 TCR β 链序列的测序表明，DEJ CD8-α-α 阳性 T 细胞是寡克隆的，具有多种 TCR 可变 β 基因的用途，这与通常描述的粘膜相关不变 T 细胞和自然杀伤 T 细胞不同细胞。研究显示，2.5 年期间的多次复发中，主要克隆型存在重叠。快速无症状 HSV-2 遏制的发作也与高 CD8 效应器与靶标比率和 CD8-α-α 阳性 T 细胞的局部富集有关。朱等人（2013） 得出的结论是，DEJ CD8-α-α 阳性 T 细胞是组织驻留细胞，似乎在免疫监视和人类外周组织中 HSV2 再激活的初步遏制中发挥着基本作用。

▼ 基因结构

参见 Littman（1987） 的基因结构综述。

▼ 测绘

苏哈特梅等人（1985） 通过小鼠-人类细胞杂交体中的 cDNA 克隆，将 LEU2/T8 的结构基因分配给 2 号染色体。通过原位杂交发现其位于2p1。在携带 t（2;8） 易位的伯基特淋巴瘤系中，发现 LEU2/T8 基因与 kappa 恒定免疫球蛋白基因（IGKC; 147200） 一起易位至 8 号染色体。与 kappa 的紧密联系支持人类 LEU2/T8 与小鼠 Lyt-2,3 的同源性。鲍科克等人（1986）给出的染色体定位为2p12。维希霍尔德等人（1993） 将 CD8A 和 IGKC 位点连接到来自部分 NruI 消化的 3.0-Mb 片段上。位于 2 个基因座之间的新杂交探针提供了额外的连接片段，并允许将距离确定为 2.0-2.2 Mb。 CD8A 位于 IGKC 的端粒侧。

▼ 细胞遗传学

Mecucci 和 Van Den Berghe（1985） 描述了一名 45 岁男性，患有 OKT8 阳性 T 细胞淋巴瘤，且涉及 2 号染色体重排：t（2;17）（p11;p11）。

▼ 分子遗传学

de la Calle-Martin 等人在一名自童年起就反复出现细菌和病毒感染且缺乏 CD8 阳性 T 细胞（608957） 的患者中（2001） 鉴定出 CD8A 基因中的纯合突变（186910.0001）。

▼ 动物模型

阿姆拉尼等人（2000） 证明，NOD 小鼠中胰岛炎症进展为明显的糖尿病是由“亲和力成熟”驱动的。普遍存在的携带 CD8 抗原的胰腺 β 细胞特异性 T 淋巴细胞群。该 T 淋巴细胞群在主要组织相容性复合体的 H-2K（d） I 类分子的背景下识别 2 种相关肽：NRP 和 NRP-A7。随着糖尿病前期 NOD 小鼠年龄的增长，它们的胰岛相关 CD8+ T 淋巴细胞含有越来越多的 NRP-A7 反应性细胞，这些细胞结合 NRP-A7/H-2K（d） 四聚体的特异性、亲和力和更长的半衰期都增加。生活。用可溶性 NRP-A7 肽重复治疗糖尿病前期 NOD 小鼠会削弱 NRP-A7 反应性 CD8+ T 细胞群的亲合力成熟。这会抑制对 β 细胞具有细胞毒性的 T 细胞的局部产生，并阻止从严重胰岛素炎发展为糖尿病。阿姆拉尼等人（2000） 得出结论，致病性 T 细胞群的亲合力成熟可能是自身免疫中良性炎症进展为明显疾病的关键事件。

树突状细胞（DC） 的一个子集表达 CD8A。特拉弗等人（2000） 通过小鼠重建实验证实 CD8A 表达发生在骨髓和淋巴来源的细胞中。他们仅在不表达 Mac1 的 DC 中观察到 CD8A 表达（参见 ITGAM；120980）。此外，特拉弗等人（2000）表明，将克隆性共同骨髓前体细胞（CMP） 移植到 Cd8a 敲除小鼠中，导致 DC 表达 CD8A 阳性和阴性表型。功能分析确定 CMP 衍生的 DC 刺激抗原特异性 T 细胞，产生刺激性细胞因子，并引发混合淋巴细胞反应。流式细胞分析显示，它们表达 IL12（161561）、CCL19（602227） 和 MHC2TA（600005），这些分子优先由 DC 表达。作者计算出，大部分脾脏 DC 和一半胸腺 DC 应该源自骨髓谱系。他们提出所有骨髓谱系和胸腺外 DC 都存在共同的祖细胞。

利什曼等人（2001） 在小鼠模型中使用四聚体分析表明，与其他主要抗原相比，在肠上皮细胞上大量表达的胸腺白血病抗原（TL; 188850） 优先与同型形式的 CD8A（CD8A-CD8A） 结合。与 CD8A-CD8B 结合的组织相容性复合体分子（186730）。流式细胞术分析表明，大多数肠上皮内淋巴细胞（IEL） 对 TL 四聚体产生特异性反应，但脾细胞则不然。利什曼等人（2001） 得出结论，IEL 上的 CD8A-CD8A 半自主地起作用，而不是作为 T 细胞受体辅助受体。他们认为，IEL 上 CD8A-CD8A 的表达可能具有重要的调节作用，影响肠道高抗原负荷下 IEL 的稳态、激活和存活。

Sun 和 Bevan（2003） 发现，缺乏 Cd4 的小鼠产生了与野生型小鼠相同的初级 Cd8 反应，并迅速清除了单核细胞增生李斯特氏菌的感染。然而，随着时间的推移，Cd4 缺陷小鼠的记忆 Cd8 阳性 T 细胞出现缺陷，这表明需要 Cd4 帮助促进保护性 Cd8 记忆发育。 Sun 和 Bevan（2003） 提出，仅针对 CD8 免疫的疫苗接种计划可能无法提供长期保护。

Shedlock 和 Shen（2003） 表明，在 Cd4 细胞存在的情况下生成的记忆 Cd8 细胞在 Cd4 -/- 小鼠中反应正常，而在 Cd4 -/- 小鼠中诱导的 Cd8 细胞对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒和 L 型脑膜炎病毒的回忆反应有缺陷。 . Cd4 +/+ 小鼠中的单核细胞增多性抗原。他们得出的结论是，CD4 阳性细胞在功能性 CD8 记忆的启动阶段是必需的，但在二次扩展的回忆反应过程中它们是可有可无的。

有人提出，微生物感染以及垂死的哺乳动物细胞会发出“危险信号”。免疫系统，导致树突状细胞成熟并将抗原呈递给 T 淋巴细胞。施等人（2003） 发现尿酸是受损小鼠细胞释放的主要低分子量信号，当与体内抗原共注射时，尿酸显着增强 CD8 阳性 T 细胞反应的产生。通过用别嘌呤醇或尿酸酶（UOX；191540）（啮齿动物中存在但人类中不存在的酶）预处理来消除尿酸，消除了尿酸钠的辅助作用。施等人（2003） 提出尿酸可能是人类明矾佐剂的替代品，具有诱导 CD8 免疫的能力。

在小鼠中，至少 5 个 Cd8 顺式作用增强子（单独或组合）直接在 T 细胞谱系中表达，并且特定增强子的缺失导致双阳性胸腺细胞中 Cd8a/Cd8b 异二聚体的多样化表达。比利奇等人（2006） 表明，由于增强子缺失而导致的 Cd8 杂色与表观遗传“关闭”相关。状态，将 Cd8 增强子功能与 Cd8a 和 Cd8b 的染色质重塑联系起来。锌指蛋白 Mazr（ZNF278; 605165） 结合 Cd8 增强子，并通过其 N 末端结构域与双阴性胸腺细胞中的 Ncor1（600849） 复合物相互作用。 Mazr 在双阳性和 Cd8 单阳性胸腺细胞中下调。 T 细胞发育过程中 Mazr 的组成型表达导致双阳性胸腺细胞中 Cd8 的多样化表达。比利奇等人（2006） 得出结论，MAZR 是双阴性胸腺细胞中 CD8 表达的负调节因子。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 CD8 缺陷，家族性
CD8A、GLY90SER

de la Calle-Martin 等人在一名反复出现细菌和病毒感染且完全缺乏 CD8 阳性 T 细胞（608957） 的患者中（2001） 鉴定了 CD8A 基因中的纯合 331G-A 转变，导致蛋白质免疫球蛋白结构域中的保守残基发生 gly90 到 Ser（G90S） 的取代。两个没有 CD8 表达的无症状姐妹也是 G90S 突变纯合子；父母是杂合子。