先天性心脏缺陷，多种类型，2； CHTD2

有证据表明多种类型的先天性心脏缺陷 2（CHTD2）是由染色体 6q25 上的 TAB2 基因（605101）的杂合突变引起。

▼ 说明

多种类型先天性心脏缺陷-2（CHTD2）的特点是可变的先天性心脏缺陷，主要涉及瓣膜，但也包括间隔缺陷或动脉瘤，以及复杂的缺陷，例如法洛四联症。据报道，一些患者出现扩张型心肌病和心肌致密化不全。此外，一些受影响的个体表现出面部畸形和结缔组织疾病的特征（Thienpont等人，2010；Ackerman等人，2016；Ritelli等人，2018）。

有关 CHTD 遗传异质性的讨论，请参阅 306955。

▼ 临床特征

蒂安蓬等人（2010）描述了 2 名患有多种先天性心脏缺陷的患者，他们被发现有 TAB2 基因突变。一名患者是一名女性，患有左心室流出道梗阻、纤维肌架导致的主动脉瓣下狭窄、残余主动脉瓣反流和心房颤动；她因心力衰竭去世，享年 61 岁。另一名患者是一名患有二尖瓣主动脉瓣且主动脉扩张的男性。

韦斯等人（2015）报道了一个 3 代家庭，其中 4 人患有先天性心脏病。先证者是一名女婴，出生时即患有法洛四联症、短段肺动脉闭锁、大排列错位的室间隔缺损和小房间隔缺损。二尖瓣和三尖瓣均脱垂，瓣叶增厚且呈粘液瘤状。先证者 32 岁的母亲在 2 岁时被诊断出患有二尖瓣主动脉瓣和室间隔缺损。成年期超声心动图还显示轻度主动脉瓣狭窄和轻度脱垂粘液瘤性二尖瓣和三尖瓣。这位 66 岁的外祖母在 13 岁时被诊断出因瓣膜粘液瘤和脱垂而导致二尖瓣关闭不全，并在 22 岁时接受了瓣膜置换术。后来超声心动图显示三尖瓣粘液瘤和脱垂，并且她还患有心房疾病。颤动。家族史显示，祖母第一次怀孕导致男性死产；尸检显示二尖瓣主动脉瓣和主动脉瓣狭窄，以及胎儿水肿。

阿克曼等人（2016）研究了一名 12 岁男孩，他出生时患有轻度肺动脉瓣狭窄和轻度主动脉根部扩张，以及房间隔缺损和心室间隔缺损以及动脉导管未闭，并在 2 个月大时接受了手术闭合。到1岁时，所有4个瓣膜均出现轻微增厚且外观异常，伴有双叶二尖瓣脱垂和三叶主动脉瓣关闭不全，与多瓣膜综合征一致。胸部X线检查显示右心房增大，心电图符合右心室肥厚。其他特征包括肌张力低下、轻度面部畸形、近视、皮肤苍白柔软和关节过度活动。他的家族史没有先天性心脏病史。

里特里等人（2018）报道了一位姐妹（患者 1）和兄弟（患者 3）以及兄弟的女儿（患者 2），他们患有多种先天性心脏缺陷以及胶原组织疾病的特征。受影响的个体患有多瓣膜性心脏病；全身关节过度活动和相关的肌肉骨骼并发症；柔软、天鹅绒般的、超伸展的皮肤；四肢短；听力受损;以及面部畸形。除瓣膜营养不良和关闭不全外，患者1还患有房间隔动脉瘤，患者2患有心肌致密化不全和二叶式主动脉瓣，患者3患有主动脉根部扩张。两名同胞还表现出扩张型心肌病和心律失常。患者 3 在 60 岁时突然死亡，可能是由于心律失常。

陈等人（2020）描述了一个中国大家庭，其中 3 代有 8 名成员患有先天性心脏病，主要是瓣膜缺陷。受影响的人报告呼吸急促、气短和疲劳。先证者（II:5）有轻度主动脉瓣狭窄以及轻度二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣关闭不全。她的 3 个患病姐妹（II:1、II:7 和 II:9）均检测出房间隔动脉瘤；其他异常包括 1 名姐妹（II:7）出现轻度二尖瓣脱垂伴二尖瓣和肺动脉瓣反流，另一名姐妹（II:9）出现左心房和心室扩张。一位姐妹（II:7）还有一个 3 岁的儿子（III:11），被诊断患有轻度左心室和右心房扩张以及轻度二尖瓣脱垂伴反流。 4姐妹的母亲在50多岁时因突发心律失常去世。先证者有一个患有双心室扩张的女儿，她在 2 岁时经历了心源性猝死。先证者第二次怀孕时在第9周时未出现心跳。妊娠并被终止，第三次妊娠产生了一个未受影响的女儿。先证者在研究时已怀孕； 15周时胎儿超声心动图检查妊娠期未显示心脏异常，但胎儿羊水细胞的遗传分析显示，胎儿携带先证者和其他受影响的家庭成员中存在的 TAB2 变异。作者指出，这个家族不存在结缔组织异常。

▼ 测绘

蒂安蓬等人（2010）回顾了 12 名 6q 染色体缺失患者的基因型和表型数据（见 612863），并在染色体 6q25.1 上描绘了一个 850 kb 的先天性心脏病关键区域。

▼ 遗传

Chen 等人报道的 CHTD2 在家庭中的遗传模式（2020）与常染色体显性遗传一致。

▼ 细胞遗传学

Weiss 等人在来自患有先天性心脏缺陷的 3 代家庭的先证者中（2015）进行了 SNP 微阵列分析，并在染色体 6q25.1 处发现了 281 kb 的缺失。最小删除片段定位于基因组位置 chr6:149,580,983-149,861,981（GRCh37），包括 4 个基因：TAB2、SUMO4（608829）、ZC3H12D（611106）和 PPIL4（607609）。 FISH 分析证实受影响的母亲和外祖母的 6q25.1 存在缺失，而未受影响的父亲和姨妈则具有正常的杂交信号。韦斯等人（2015）指出，这是报道的涉及 TAB2 的最小缺失，与先天性心脏缺陷分离。

▼ 分子遗传学

蒂安蓬等人（2010）分析了 402 例心脏流出道缺陷患者的 TAB2 基因，并鉴定了 2 例多种类型先天性心脏缺陷患者的错义突变杂合性（605101.0001 和 605101.0002）；在 658 条种族匹配的对照染色体中未发现这两种突变。

Ackerman 等人发现，一名 12 岁男孩患有先天性心脏缺陷，所有 4 个瓣膜均受累，并伴有面部畸形和结缔组织疾病特征（2016）鉴定了 TAB2 基因中的从头无义突变的杂合性（Y497X; 605101.0004）。在他未受影响的父母或公共变异数据库中没有发现这种突变。

Ritelli 等人的一对姐妹和兄弟以及兄弟的女儿患有多种先天性心脏缺陷以及面部畸形和结缔组织疾病特征（2018）鉴定了 TAB2 基因（605101.0005）中 1 bp 重复的杂合性。莫里诺等人（2019）指出，该家族疾病的多效性概括了染色体 6q24-6q25 缺失综合征（612863）的关键发现，并表明 TAB2 是缺失综合征的主要基因。

Chen 等人在一个 3 代中国家庭的 5 名患有先天性心脏病并累及所有 4 个瓣膜的患者中进行了研究（2020）鉴定了 TAB2 基因（S149X; 605101.0006）中的无义突变杂合性，该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 531 个对照或公共变异数据库中未发现。产前检测表明先证者的胎儿中也存在该突变，尽管 15 周时的超声心动图显示该突变也存在于先证者的胎儿中。妊娠未见心脏异常。