RAS 相关蛋白 RAB18； RAB18

HGNC 批准的基因符号：RAB18

细胞遗传学位置：10p12.1 基因组坐标（GRCh38）：10:27,504,304-27,542,239（来自 NCBI）

▼ 说明

Rab 蛋白包含一个复杂的小 GTP 酶家族，参与细胞内膜转移和重组的调节。 Rab18 抑制脊椎动物神经内分泌细胞的分泌活性（Vazquez-Martinez 等，2007）。

▼ 克隆与表达

Schafer 等人通过用组胺刺激脐静脉内皮细胞（HUVEC）和差异显示基因表达分析（2000）分离出编码 RAB18 的 cDNA。推导的 206 个氨基酸蛋白质与小鼠、蜗牛和蠕虫序列分别具有 98%、92% 和 85% 的同一性。 RAB18 包含完全保守的磷酸盐/Mg（2+）结合基序和鸟嘌呤结合基序以及有些可变的细胞器靶向区域。 Northern 印迹分析在内皮细胞中检测到 2.5-和 1.0-kb 转录物，但在平滑肌细胞或白细胞中未检测到。 RT-PCR 分析表明表达无处不在，HPLC 分析确定其在心脏、肾脏、胰腺、肺和肝脏中最强，而在脑、胎盘和骨骼肌中表达较弱。

▼ 基因功能

谢弗等人（2000）报道用组胺刺激极化的 HUVEC 或非极化的单核细胞显示两种细胞类型中 RAB18 转录物显着的时间和剂量依赖性增加，表明 Rab 蛋白在炎症中可能发挥作用。

巴斯克斯-马丁内斯等人（2007）发现 Rab18 定位于大鼠 PC12 肾上腺嗜铬细胞和 AtT20 小鼠垂体促肾上腺皮质激素的细胞质。然而，在刺激受调节的分泌途径后，Rab18 与分泌颗粒亚群相关，并随后重新定位到细胞表面。显性失活的大鼠 Rab18 突变体广泛分布在细胞质中，而显性活性的大鼠 Rab18 突变体主要与分泌颗粒相关。与 Rab18 的相互作用减慢了分泌颗粒的运动，并抑制了 PC12 和 AtT20 细胞响应刺激挑战的分泌活性。正常青蛙垂体促黑细胞的免疫电镜显示 Rab18 蛋白含量与分泌活性呈负相关。巴斯克斯-马丁内斯等人（2007）得出结论，RAB18 通过损害分泌颗粒转移而充当分泌活性的负调节剂。

▼ 测绘

麦克默特里等人（1997）将小鼠 Rab18 基因定位到 18 号染色体。

Hartz（2009）根据 RAB18 序列（GenBank AA216667）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 RAB18 基因对应到染色体 10p12.1。

▼ 分子遗传学

Bem 等人在 5 个大的近亲家庭（4 名巴基斯坦人和 1 名土耳其人）的受影响成员中分离出 Warburg Micro 综合征（WARBM3；614222）（2011）鉴定出 RAB18 基因中的纯合功能丧失突变（分别为 602207.0001 和 602207.0002）。对隔离 Warburg Micro 综合征的另外 58 个家庭中的 RAB18 突变进行直接测序，在 1 个家庭的受影响同胞中检测到复合杂合突变（602207.0003-602207.0004）。贝姆等人（2011）进行了核苷酸结合测定，结果表明，尽管 RAB18 与其他 RAB（RAB5A，179512；RAB35，604199）结合 GDP 和 GTP 相当，但 RAB18 L24Q（602207.0001）和 R93del（602207.0003）突变蛋白并未结合可检测水平的GDP 或 GTP，因此在功能上无效。贝姆等人（2011）指出这些突变的致病性可以通过它们缺乏鸟苷核苷酸结合来解释，因为对于其他 RAB 蛋白来说，这是正确的亚细胞定位和功能的先决条件。

4岁埃及小女孩的“经典”瓦尔堡微综合征，Handley 等人（2013）鉴定了 RAB18 基因中错义突变的纯合性（T95R; 602207.0005）。

▼ 动物模型

贝姆等人（2011）研究了斑马鱼中 rab18 敲低的影响，以确定 rab18 在大脑和眼睛发育中是否具有保守作用。 rab18a 和 rab18b 突变体受精后 3 天观察到的最常见异常是小眼畸形、小头畸形、心包水肿、下颌形成延迟、整体体型缩小和普遍发育迟缓。 rab18b 眼睛表型的进一步表征表明，rab18b 变形体在第 3 天出现视网膜发育延迟、视网膜分层异常、有核晶状体纤维细胞残留、脉络膜裂开和小眼球。为了评估 rab18b 表型的特异性，Bem 等人（2011）通过合成rab18b mRNA进行了救援实验。 3天后观察到眼部缺陷、心包水肿和整体发育迟缓的部分恢复。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 沃堡微综合征 3
RAB18、LEU24GLN

Bem 等人在 4 个巴基斯坦大近亲家庭的受影响成员中隔离了 Warburg Micro 综合征 3（WARBM3；614222）（2011）鉴定了 RAB18 基因中的纯合创始人突变：71T-A 转变，导致 α-1 螺旋结构域内高度保守的残基处 leu24 到 gln（L24Q）取代。核苷酸结合测定表明，L24Q 突变体不结合可检测水平的 GDP 或 GTP，因此功能无效。

.0002 沃堡微综合征 3
RAB18、EX2DEL

Bem 等人在土耳其近亲家庭中分离出 Warburg Micro 综合征 3（WARBM3；614222）的 2 名受影响同胞中（2011）鉴定了预计会导致移码的纯合外显子 2 缺失。父母对于缺失是杂合的。

.0003 沃堡微综合征 3
RAB18、3-BP DEL、NT277

受影响的姐妹和兄弟患有 Warburg Micro 综合征 3（WARBM3; 614222），最初由 Graham 等人描述（2004），贝姆等人（2011）鉴定了 RAB18 基因中的复合杂合突变：导致精氨酸 93（R93del）删除的 3 bp 缺失（277_279del），以及抗终止突变，即 619T-C 转变导致 ter207 到 gln（ X207Q; 602207.0004）取代，预计将 RAB18 延长 20 个氨基酸（X207QextTer20），从而废除 C 端异戊二烯化和膜靶向。此外，核苷酸结合测定表明，R93del 突变体不结合可检测水平的 GDP 或 GTP，因此功能无效。贝姆等人（2011）指出，这个家庭的兄弟姐妹是已知年龄最大的 WARBM 综合征儿童，分别为 21 岁和 23 岁。两人从小就患有严重的顽固性癫痫，并伴有肌阵挛发作，他们的脑部 MRI 显示双侧额叶多小脑回和胼胝体变薄。由于神经元严重缺失，男孩的神经传导研究明显异常，表明轴突周围神经病变。

.0004 沃堡微综合征 3
RAB18、TER207GLN

Bem 等人讨论了 RAB18 基因中的 ter207-to-gln（X207Q）突变，该突变在患有 Warburg Micro 综合征 3（WARBM3; 614222）的兄弟姐妹中以复合杂合状态发现（2011），参见 602207.0003。

.0005 沃堡微综合征 3
RAB18、THR95ARG

Handley 等人对一名患有 Warburg Micro 综合征 3（WARBM3; 614222）的 4 岁埃及女孩进行了研究（2013）鉴定了 RAB18 基因外显子 5 中 c.284C-G 颠换的纯合性，导致 α-3 螺旋内的保守残基发生 thr95 至 arg（T95R）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 400 条对照染色体中不存在。汉德利等人（2013）指出，该患者表现出“经典”患者的所有特征。瓦尔堡微综合征。