脊髓小脑共济失调 41； SCA41

有证据表明常染色体显性脊髓小脑共济失调 41（SCA41） 是由染色体 4q27 上的 TRPC3 基因（602345） 杂合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。

▼ 临床特征

福格尔等人（2015） 报道了一名 40 岁的欧洲血统白人男子，他有 2 年进行性不平衡和步态共济失调病史。脑成像显示小脑蚓部轻度萎缩。神经传导研究和肌电图未见异常。没有明显的类似疾病家族史，但他与父亲关系疏远。

▼ 分子遗传学

Fogel 等人在一名患有 SCA41 的 40 岁男性中（2015） 鉴定了 TRPC3 基因中的杂合错义突变（R762H; 602345.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在患者未受影响的母亲中未发现 R762H 变异，但无法获得父亲的 DNA，并且该患者没有完整的同胞。因此，福格尔等人（2015）无法确定该变异是从头发生的还是遗传的。小鼠神经母细胞瘤细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白在质膜上正确表达，但诱导神经元细胞死亡，表明具有毒性功能获得效应。转染细胞显示 NFAT（参见 600489）转录因子的核定位增加，与通道活性增加一致，类似于突变体“moonwalker”中观察到的情况。小鼠（参见动物模型）。结构模型表明突变残基对于通道门控很重要。福格尔等人（2015） 指出，需要进行额外的验证性研究，但表明 TRPC3 有可能成为人类成人发病的脊髓小脑共济失调的罕见原因。

贝克尔等人（2011） 没有在 98 名迟发性小脑性共济失调患者或 10 名发作性共济失调患者中发现 TRPC3 基因的致病性突变，这表明该基因的突变对人类小脑性共济失调没有显着影响。

▼ 动物模型

贝克尔等人（2009） 描述了 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 生成的显性小脑共济失调小鼠模型，称为“月球行者”；（Mwk），受影响的小鼠表现出与小脑浦肯野细胞逐渐丧失相关的运动和协调缺陷。纯合 Mwk 小鼠无法存活。发现 Mwk 小鼠在高度保守的 S4/S5 连接区中的 Trpc3 基因外显子 7（thr635-to-ala；T635A）中携带功能获得性替换。体外功能表达研究表明，该突变导致 Trpc3 通道门控改变，增加了通道开放的促进作用并增加了细胞死亡。进一步的研究表明，T635A 突变导致残基 thr635 处抑制性磷酸化位点的丢失。神经病理学研究显示浦肯野细胞树突状乔木的生长和分化受损，表明正常的 TRPC3 在小脑浦肯野细胞的发育和存活中发挥作用。