智力发育障碍，常染色体隐性遗传 2; MRT2

智力低下，常染色体隐性遗传 2
智力低下，常染色体隐性遗传 2A； MRT2A

有证据表明常染色体隐性遗传性智力发育障碍 2（MRT2） 是由染色体 3p26 上编码 cereblon 的基因（CRBN; 609262） 的纯合突变引起的。

▼ 临床特征

希金斯等人（2000） 使用私人家谱数据库重建了来自同一个谱系中 5 个核心家庭的 32 个人之间的关系，其中 10 名成员患有非综合征性智力障碍。标准智商范围为 50 至 70，符合轻度障碍。男性的智商分数低于女性。发育里程碑略有延迟。没有畸形或自闭症特征。亲属为近亲，证据明确表明为常染色体隐性遗传。几个分支机构的历史可以追溯到一对创始人夫妇，他们于 1849 年从德国莱茵兰-普法尔茨地区的一个小镇来到美国。

谢林等人（2017） 报道了沙特一个近亲家庭的几名成员患有严重智力障碍、自残行为和癫痫发作。这位25岁的先证者有顽固性癫痫发作、自残行为，并伴有严重的智力障碍、发育迟缓和言语迟缓。他没有畸形或粗俗的特征。自残行为从4岁左右开始。先证者有 2 个患有类似症状的姐妹，但她们在 13 岁时就不再需要抗惊厥药物。先证者的两个侄子，分别为4岁和3，患有严重的注意力缺陷多动障碍，2岁时才能够行走。大侄子出现癫痫发作并且无法说话，而小侄子仅出现高热惊厥。先证者的脑部成像没有异常。他的脑电图显示 δ 范围内背景缓慢，有时与 θ 活动混合，左半球频繁出现尖峰和波。他的生化特征显示钙和尿酸水平较低。

▼ 测绘

通过对智力发育受损的大型谱系进行全基因组分析，Higgins 等人（2000） 在染色体 3p25-pter 上鉴定了一个候选疾病位点，命名为 MRT2A。多点连锁分析将关键区域细化至 6.71 cM 间隔，两侧为标记 D3S3525 和 D3S1560。

希金斯等人（2004） 将 MRT2A 最小关键区域界定为染色体 3p26.3-p26.1 的 4.2 Mb 间隔，两侧为标记 D3S630 和 D3S1304，包含 9 个已知基因。这 9 个基因均未显示出含有与智力低下相关的突变。

▼ 分子遗传学

在希金斯等人描述的患有智力发育障碍的家庭中（2000），希金斯等人（2004） 在 CRBN 基因（R419X; 609262.0001） 中鉴定出与表型分离的纯合无义突变。

Sheereen 等人在患有严重智力障碍、自残行为和癫痫发作的沙特近亲家庭受影响成员中（2017） 在 CRBN 基因（C392R; 609262.0002） 中发现了与表型分离的纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。