“后浪”阿帕他胺新适应证获批！为这类转移性前列腺癌的治疗实现“5A”突破
近日，新一代雄激素受体（AR）抑制剂阿帕他胺获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。
2020年8月14日，强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣布，旗下新一代AR抑制剂安森珂（阿帕他胺片）新适应证获NMPA批准，用于mHSPC成年患者的治疗。
这是阿帕他胺继获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）之后第二个获批的适应证。如今，新适应证的获批有望填补国内晚期前列腺癌患者亟待满足的医疗需求，给予广大mHSPC患者更丰富的治疗选择。阿帕他胺当前以2大适应证布局，实践前列腺癌中尽早治疗（“Treat earlier”）的治疗理念。
新适应证的获批，基于这项大型研究
2019年，TITAN研究结果发布（图1），开启了mHSPC治疗的新篇章。
TITAN研究是一项探讨阿帕他胺对于mHSPC治疗作用的国际多中心Ⅲ期研究。研究于2015年12月~2017年7月间入组了1052名mHSPC患者（包含94名中国患者），1∶1随机分入阿帕他胺（240mg QD）+雄激素剥夺治疗（ADT）治疗组及安慰剂+ADT对照组。研究主要终点为总生存期（OS）及影像学无进展生存期（rPFS）。
TITAN研究的结果证实阿帕他胺实现了“All-comer”、“Authentic OS/rPFS advantage”、“Advanced ability of PSA control”、“AR advantage”和“Abundant subsequent choices”的5大突破，具有重要的临床意义。
1. All-comer：阿帕他胺方案为“所有类型”mHSPC带来获益
TITAN研究有一大特色就是入组患者纳入了“所有”mHSPC人群，包括局限性前列腺癌复发转移患者、既往接受过全身/局部治疗（如接受≤6个月ADT治疗、放疗、根治性手术、多西他赛化疗）的mHSPC患者、CHAARTED研究入组人群（高瘤负荷/低瘤负荷患者）以及LATITUDE研究入组人群（高危/低危mHSPC患者）等，十分全面。
同时，TITAN研究入组患者也包含了mHSPC所有分子亚型，如基因组分类（GC）≥0.6、GC＜0.6、Luminal A、Luminal B、Basal以及AR活性高/低等亚型患者。因此，TITAN研究被视为首个真正入组“所有类型”mHSPC的临床研究，并且在“所有类型”mHSPC中均有获益，其结果具备相当高的实用价值。
中国真实的情况下，mHSPC患者可能是初诊未接受过任何治疗，也可能是既往接受过局部治疗，也可能是接受过一些系统的治疗。
2. Authentic OS/rPFS advantage：阿帕他胺方案显著改善OS和rPFS
TITAN研究达到了主要终点：阿帕他胺可以显著改善患者的rPFS和OS（图2）。
如图，相比对照组，治疗组影像学进展或死亡风险降低52%（HR=0.48; 95%CI, 0.39～0.60;P<0.0001），亚组分析显示治疗组在不同分层条件下均有获益，在骨转移及低瘤负荷组获益更多；相比对照组，治疗组死亡风险降低33%（HR=0.67; 95%CI, 0.51～0.89;P=0.0053），OS仍在持续随访中，已得到统计学差异。在骨转移亚组中的获益更为显著，相比对照组，阿帕他胺降低了骨转移患者53%的死亡风险。
研究显示，阿帕他胺可显著延长高危/低危mHSPC患者的rPFS。对比24个月的患者生存率，高危组：阿帕他胺76% vs 安慰剂63%；低危组：阿帕他胺90% vs 安慰剂85%（图3）。此外，阿帕他胺安全性较好，对比安慰剂，并未显著增加不良事件。
3. Advanced ability of PSA control：阿帕他胺方案快速、深度、持久降低PSA
对PSA变化情况分析显示：阿帕他胺显著降低了74%的PSA进展风险（HR=0.26, 95%CI 0.21～0.32），68.4%的患者PSA可以达到不可测的水平（PSA＜0.2ng/ml），而对照组仅为28.7%。阿帕他胺能快速，深度降低PSA水平，阿帕他胺组达到PSA最低值的中位时间为5.6个月，达到中位PSA50、 PSA90以及PSA≤0.2ng/mL的时间均在2个月以内（分别为1.0月、1.9月和1.9月）。
4. AR advantage：阿帕他胺方案不增加AR变异风险
通过ctDNA方法，分别对阿帕他胺组及安慰剂组，在研究基线及EOT（第一次达到rPFS/或停止治疗）进行AR变异情况分析（包含：AR突变、AR扩增、AR剪切变异等）。结果显示，截至到第一次达到rPFS或停止治疗，相较安慰剂组（单纯ADT），阿帕他胺组显示更低的AR变异率（表1）。
5. Abundant subsequent choices：阿帕他胺方案之后具有更多序贯治疗选择
TITAN研究的PFS2是指从患者随机分组→阿帕他胺/安慰剂（影像学无进展生存，rPFS）→进展后治疗→再次进展或死亡的整体时间。PFS2可以反映从入组到疾病再次进展的时间，包含研究用药的治疗阶段以及进展后的治疗阶段，可以体现研究用药对后续治疗的影响，完整反映研究药物对患者治疗全程的获益。TITAN研究的分析结果显示，与安慰剂相比，无论后续选择何种序贯治疗方案，阿帕他胺能够降低34%的PFS2风险（HR=0.66;95%CI0.50～0.87;P=0.0026,图5）；对于后续序贯新型内分泌治疗或化疗的患者，阿帕他胺治疗可分别降低32%和37%的疾病第二次进展的风险：阿帕他胺序贯新型内分泌治疗（HR=0.68; 95%CI 0.48～0.97; P=0.0326）；阿帕他胺序贯化疗（HR=0.63; 95%CI 0.46～0.88;P=0.0062，图6）。
对PFS2数据的分析结果显示，治疗后进展的mHSPC患者，无论接受的是其他新型内分泌治疗药物（如阿比特龙）或是紫杉类化疗药物，阿帕他胺组的PFS2都显著优于安慰剂组。PFS2结果我们带来启示：对于阿帕他胺早期应用的序贯治疗选择，阿帕他胺治疗进展后的mHSPC患者的后续治疗可选择新型内分泌治疗或紫杉烷类化疗。
除了疗效与安全性确切，阿帕他胺治疗还可最大程度保留患者生活质量。阿帕他胺组与安慰剂组患者生存质量无显著差异，阿帕他胺治疗未增加患者生活质量风险（图7）。
综合各项结果，可以认为阿帕他胺+ADT治疗对于mHSPC患者显示出了令人满意的疗效和安全性，是一种理想的治疗选择。
TITAN研究的现实意义十分深远
前列腺癌常被称为“沉默的致命物”，早期不易被发现。我国大部分前列腺癌患者确诊时已经处于晚期，其中54%就诊时已发生骨转移。国内新诊断的转移性前列腺癌患者大多处于mHSPC阶段，即癌细胞已经扩散至身体其他部位，但对去势治疗依然有应答的前列腺癌。mHSPC患者不仅面临更高的死亡风险，治疗预后和生活质量也不容乐观，亟需更有效的药物治疗。
TITAN研究可以说再次改写了mHSPC的治疗格局，mHSPC患者又拥有了对抗疾病的另一大有力武器。阿帕他胺+ADT治疗能够显著延长mHSPC患者的OS，降低33%的死亡风险，并将影像学进展或死亡风险降低52%，安全性良好，这些结果令人振奋。
基于TITAN研究显示的确切疗效和安全性，欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、美国泌尿外科学会（AUA）指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将新型抗雄药物阿帕他胺联合ADT治疗作为mHSPC的建议治疗方案之一。随着这些国际指南的更新，mHSPC的临床治疗向着新型内分泌治疗时代向前跨越了一大步。
专家点评
点评1：杨勇教授
前列腺癌是全球第二大男性恶性肿瘤，我国前列腺癌发病率呈明显上升趋势。前列腺癌常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或ADT达到这一目的，但几乎所有晚期前列腺患者在接受内分泌治疗后，都会进展为去势抵抗性前列腺癌，延缓患者进入mCRPC是mHSPC阶段的主要治疗目标。当前在mHSPC的治疗上，传统的CAB方案带来的获益并不显著，因此美国NCCN指南已不再推荐其用于mHSPC的治疗。此外，ADT+多西他赛方案也仅被推荐用于高肿瘤负荷的mHSPC患者，因为该方案在低肿瘤负荷患者中并无显著获益。
TITAN研究覆盖“所有类型”mHSPC患者，为患者带来了非常全面的获益。近期发布的首部《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南》，已经将阿帕他胺+ADT（1A类证据）方案作为mHSPC治疗的Ⅰ级推荐，且不论患者是高瘤负荷还是低瘤负荷。随着阿帕他胺新适应证的获批，国内mHSPC患者的治疗选择更加丰富，希望临床医生能够对mHSPC有深刻的认识，遵循指南，做到规范化的诊治，从而让患者得到更大的生存获益。
杨勇
主任医师，教授，博导
北京大学肿瘤医院泌尿外科 科主任，主任医师
中国抗癌协会泌尿外科分会委员
北京市抗癌协会泌尿外科分会委员
中国医师协会泌尿外科分会副会长
点评2：邢念增教授
阿帕他胺是新一代雄激素受体抑制剂，作为国内临床急需新药于2019年9月获得NMPA加速批准，用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。在不到1年的时间内，阿帕他胺在国内获批了第2个适应证，这一方面体现了国家加速抗肿瘤创新药上市的改革举措，同时也是对阿帕他胺在前列腺癌领域内应用的充分肯定。
mHSPC属于前列腺癌的晚期阶段，预后相对较差，如何更好地延缓mHSPC进展为mCRPC是目前亟待解决的问题，而准确地诊断鉴别mHSPC和及早的治疗是解决这一问题的基础。TITAN研究证实，阿帕他胺联合ADT疗法为mHSPC的治疗实现了“5A”突破，得到CSCO、EAU、NCCN等权威指南的推荐，相信未来将造福更广大的mHSPC患者。作为“后浪”的阿帕他胺已经蓄势待发，相比老一代抗雄药物拥有更大的潜能，希望在新适应证获批之后，临床医生能够应用好这一强有力的武器。
邢念增
教授、主任医师、博士研究生及博士后导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任
全国政协委员，全国政协科教卫体委员会委员
2017年评为“百千万人才工程”国家级人选，国家“有突出贡献中青年专家”。
国家卫计委泌尿外科内镜诊疗技术专家组副组长
中国医师协会泌尿外科分会副会长兼总干事
中国医促会泌尿生殖委员会副主任委员
中国医师协会泌尿腔镜委员会副秘书长
中华医学会泌尿外科分会委员
北京医学会泌尿外科分会副主任委员兼泌尿微创专家组组长
中华腔镜泌尿外科杂志副总编辑
中华医学杂志、中华泌尿外科杂志及临床泌尿外科杂志编委等学术任职
擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术、多项技术处于国内或者国际先进水平。先后承担多项国家及北京市重要课题。获北京市科技进步奖、教育部高校科技进步奖、华夏医学科技等近10项奖项。
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参考文献
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[11]EAU Guidelines : https://uroweb.org/guidelines/（2020）
[12]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines®） for Prostate Cancer.
