垂体激素缺乏症，综合，4； CPHD4

合并或不合并小脑缺陷的垂体激素缺乏
身材矮小、垂体和小脑缺陷以及小蝶鞍

联合垂体激素缺乏症 4（CPHD4） 是由染色体 1q25 上的 LHX4 基因（602146） 杂合突变引起的。

有关联合垂体激素缺乏症的表型和遗传异质性的讨论，请参见 CPHD1（613038）。

▼ 临床特征

马奇尼斯等人（2001） 报道了一个法国家庭，其中 2 名近亲结婚的兄弟姐妹被发现患有合并垂体激素缺乏症（CPHD），涉及生长激素（GH; 139250）、促甲状腺激素（TSH; 188540） 和促肾上腺皮质激素（ACTH; 202200）。 MRI 成像显示，两人均存在小蝶鞍、持续存在的颅咽管、伴有尖头小脑扁桃体的前垂体发育不良（Chiari 畸形；118420）以及异位后垂体。他们的母亲身高 148 厘米，蝶鞍较小，垂体前部发育不全，伴有小脑扁桃体变形。他们的外祖父身高150厘米，有一个小蝶鞍。

田岛等人（2007） 描述了一名 16 个月大的日本女孩，她出生时出现严重呼吸窘迫和低血糖；随后的评估显示患有 CPHD，伴有 TSH、ACTH、GH、催乳素（PRL；176760）、卵泡刺激素（FSH；136530）和黄体生成素（LH；152780）缺乏。 15 个月时，她身材矮小（正常日本女孩为 -5.6 标准差），脑部 MRI 显示垂体前叶发育不全、后叶异位、蝶鞍发育不良和 Chiari 畸形。

普法弗尔等人（2008） 确定了 5 名患有 CPHD 和垂体畸形的患者。患者存在 GH 缺乏以及 TSH、LH、FSH 或 ACTH 降低。 1 名患者出现低血糖，2 名患者骨龄延迟。与之前报道的 LHX4 突变患者相比，没有发现类似 Arnold-Chiari 畸形的小脑发育不全。

▼ 分子遗传学

Machinis 等人在一个法国家庭的 3 代人中，有 4 名患有合并垂体激素缺乏症的家庭成员，他们表现出身材矮小、垂体和小脑缺陷以及中央颅底蝶鞍异常（2001） 鉴定了 LHX4 基因剪接位点突变的杂合性（602146.0001）。

Tajima 等人对一名 16 个月大的日本女孩进行了研究，该女孩患有严重的 CPHD、垂体缺陷、小蝶鞍和 Chiari 畸形（2007） 鉴定了 LHX4 基因（602146.0005） 中从头错义突变的杂合性。

Pfaeffle 等人对 245 个 CPHD 家系的 253 名患者进行了垂体转录因子基因突变筛选（2008） 在 5 名患有 CPHD 和垂体畸形但无小脑发育不全的患者中发现了 LHX4（602146.0002-602146.0004） 的 3 个杂合错义突变。

▼ 历史

Ferrier 和 Stone（1969） 描述了 2 名年龄分别为 10 岁和 11 岁的姐妹患有明显不同形式的家族性垂体功能不全。其特征是从婴儿期起就严重生长迟缓，有低血糖倾向，生长激素、TSH和ACTH产生不足，骨骼成熟明显迟缓，蝶鞍非常小，岩骨形态异常。 Ozer（1974）报道了一例伴有小蝶鞍的垂体侏儒症病例。色素性视网膜炎是另一个特征。