过氧化物酶； PXDN

过氧化物酶，果蝇，同系物
PXN
p53-反应基因2； PRG2
血管过氧化酶1； VPO1
黑色素瘤相关基因 50； MG50
D2S448

HGNC 批准的基因符号：PXDN

细胞遗传学位置：2p25.3 基因组坐标（GRCh38）：2:1,631,887-1,744,901（来自 NCBI）

▼ 说明

果蝇过氧化物酶是一种细胞外基质相关的过氧化物酶。它仅在分化极早期阶段的头部中胚层来源的血细胞中表达。过氧化物酶以同源三聚体的形式存在，具有独特的混合结构，该结构将具有酶功能的过氧化物酶结构域与通常在细胞外基质相关蛋白中发现的基序相结合。它是一种分泌蛋白，在其 N 末端含有分泌识别序列。过氧化物酶在体外催化过氧化氢驱动的放射性碘化、氧化和二酪氨酸的形成。人们还认为它在细胞外基质巩固、吞噬作用和防御中发挥作用。 PRG2 编码果蝇过氧化物酶的人类同源物（Horikoshi 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

韦勒等人（1994）确定 PRG2（他们称之为 MG50）以受限模式表达。其 8.5-kb mRNA 在黑色素瘤细胞系、成纤维细胞、胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞系中发现，但在结肠癌细胞系、骨髓性白血病细胞系或伯基特淋巴瘤细胞系中未发现。

Nagase 等人通过对与人类未成熟骨髓细胞系 KG-1 中相对较长的转录物相对应的随机 cDNA 进行测序，（1996）鉴定了一种编码 PRG2 的 cDNA，他们将其称为 KIAA0230。 cDNA 代表全长 PRG2 转录物的至少 90%；然而，由于它在第一个 ATG 上游缺少框内终止密码子，因此可能缺少 5 素编码序列。从 cDNA 序列推导的 1,496 个氨基酸的 PRG2 蛋白包含预测的跨膜结构域。 PRG2 与果蝇过氧化物酶在 1,412 个氨基酸上具有 38% 的氨基酸序列同一性。人体组织的 Northern blot 分析显示，PRG2 在心脏、肺、卵巢和胎盘中表达水平较高，而在肝脏、小肠、结肠、胰腺、脾脏、肾脏、胸腺、骨骼肌、睾丸和前列腺中表达水平较低。在脑或外周血白细胞中未检测到 PRG2 表达。

为了鉴定可能参与 p53（TP53; 191170）依赖性细胞凋亡的基因，Horikoshi 等人（1999）使用差异显示分析来比较来自处于 p53 诱导的细胞凋亡的极早期阶段的人类结肠癌细胞系的 mRNA 与来自同一细胞系在发生细胞凋亡之前的 mRNA。他们鉴定了 6 个 p53 响应基因，PRG1（605157）到 PRG6（605162）。 PRG2 在凋亡细胞中表达上调。堀越等人（1999）指出 PRG2 的序列与 KIAA0230 的序列相同，后者编码与果蝇过氧化物酶类似的蛋白质（Nagase 等，1996）。堀越等人（1999）得出结论，PRG2 是果蝇过氧化物酶的人类同源物。预测的人 PRG2 蛋白包含信号序列、富含亮氨酸的重复序列、4 个 C2 型免疫球蛋白结构域、一个过氧化物酶结构域以及血小板反应蛋白和前胶原中发现的富含半胱氨酸的基序。 PRG2 过氧化物酶结构域的氨基酸序列与髓过氧化物酶（MPO; 606989）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX; 131399）、乳过氧化物酶（LPO; 150205）和甲状腺过氧化物酶（TPO; 274500）的过氧化物酶结构域的序列非常相似。。 Northern印迹分析在除脑和白细胞之外的所有正常人体组织中检测到7.5-kb PRG2转录本，在睾丸和p53诱导的结肠癌细胞系中检测到4.5-kb PRG2转录本。作者对 4.5 kb 转录本进行了表征，发现它缺少 7.5 kb 转录本的 5 素数部分，但编码了完整的过氧化物酶结构域。

Cheng 等人使用 DUOX1（606758）查询 EST 数据库（2008）确定了 PXDN，他们将其称为 VPO1，以及 PXDNL（615904），他们将其称为 VPO2。两者都是大型多结构域蛋白质，具有 63% 的同一性。它们各自具有一个 N 端信号序列，随后是富含亮氨酸重复序列（LRR） N 端结构域、5 个 LRR、一个 LRR C 端结构域、4 个免疫球蛋白 C2 型结构域、一个过氧化物酶结构域和一个冯维勒布兰德C 型因子（VWFC；参见 613160）域位于 C 末端。 Cheng 等人使用 RT-PCR（2008）在所检查的所有成年小鼠组织以及所检查的所有发育时间点的小鼠胚胎中检测到可变的 Vpo1 表达。蛋白质印迹分析检测到小鼠心脏中 Vpo1 表达强烈，而在其他 7 个检查组织中几乎没有表达。对小鼠颈动脉的免疫组织化学分析检测到内皮细胞和平滑肌细胞中的 Vpo1。

汗等人（2011）研究了过氧化物酶蛋白在小鼠胚胎和成年眼中的分布，并观察到 Pxdn 在胚胎（E） 18.5 天和出生后 60 天定位于角膜上皮层。成年眼中也定位于晶状体上皮。

通过小鼠胚胎的免疫组织化学研究，Yan 等人（2014）证明过氧化物酶在 E11.5 刚刚形成的晶状体囊泡的上皮细胞和初级纤维细胞中微弱表达。在E13.5，过氧化物酶在发育中的晶状体中强烈表达，特别是在上皮和内界膜以及玻璃体中的眼间充质细胞中。在E17.5，过氧化物酶在整个晶状体中表达，特别是上皮和后极，以及眼睛的内神经母细胞层。

▼ 基因结构

程等人（2008）确定 PXDN 基因包含 23 个外显子，长度约为 110 kb。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和辐射杂交绘图组的分析，Nagase 等人。 Weiler 等（1996）将 PRG2 基因对应到 2 号染色体（1994）将 PRG2（MG50）基因定位到染色体 2p25.3。

▼ 基因功能

程等人（2008）发现小鼠 Vpo1 是一种血红素依赖性过氧化物酶，它使用外源添加的 H2O2 或细胞中共表达的 NADPH 氧化酶产生的 H2O2（参见 300225）。在 SDS-PAGE 过程中，血红素保持与 Vpo1 的结合，表明血红素与 Vpo1 共价结合。

▼ 分子遗传学

Khan 等人在 2 个不相关的巴基斯坦家庭中患有角膜混浊、先天性白内障和对应到染色体 2p（ASMD7; 269400）的小角膜，以及在一个患有严重角膜混浊和对应到 2p 的柬埔寨家庭中（2011）鉴定了 PXDN 基因中 3 个不同突变的纯合性：分别是 1 bp 缺失（605158.0001）、错义突变（R880C; 605158.0002）和无义突变（R341X; 605158.0003）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，但在种族匹配的对照中并未发现。

Choi 等人在一对患有眼前节发育不全的兄弟姐妹和一个无关的男孩中（2015）鉴定了 PXDN 基因突变的复合杂合性（参见例如 605158.0003 和 605158.0004）。

▼ 动物模型

严等人（2014）描述了由 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱导的 Pxdn 小鼠突变体，该突变体导致隐性小眼表型。序列分析揭示了 Pxdn 外显子 19 中的 3816T-A 颠换，导致过氧化物酶结构域中的 C1272X 替换。小鼠表现出严重的眼前节发育不全和小眼球，以及早发性青光眼和进行性视网膜发育不全，与PXDN突变患者的表现相似。突变眼中转录因子基因 Pax6（607108）和 Foxe3（601094）的异常表达导致晶状体的增殖和分化受到破坏。此外，Pxdn还参与眼晶状体中的基底膜固结和晶状体上皮粘附。眼前节发育受损导致晶状体囊结构完整性局部丧失；然后，含有 γ-晶状体蛋白（参见 123660）的晶状体材料被挤出到前房和后房，导致先天性眼部炎症。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 前段发育不全 7
PXDN，1-BP DEL，2568C

在巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中，孤立出常染色体隐性角膜混浊、先天性白内障和小角膜（ASGD7；269400），最初由 Khan 等人报道（2011）（MEP60 家族），Khan 等人（2011）鉴定出 PXDN 基因外显子 17 中 1 bp 缺失（c.2568delC）的纯合性，导致移码，预计会导致血红素过氧化物酶结构域内的蛋白质（Cys857AlafsTer5）过早终止。这种突变在家族中随疾病而分离，但在 170 个种族匹配的对照中并未发现。

.0002 前段发育不全 7
PXDN、ARG880CYS

Khan 等人在巴基斯坦近亲家庭（家族 MEP59）的受影响成员中分离出常染色体隐性角膜混浊、先天性白内障和小角膜（ASGD7；269400）（2011）鉴定了 PXDN 基因外显子 17 中 c.2638C-T 转变的纯合性，导致过氧化物酶结构域内高度保守的残基处 arg880 到 cys（R880C）取代。这种突变在家族中随疾病而分离，但在 170 个种族匹配的对照中并未发现。

.0003 前段发育不全 7
PXDN、ARG341TER

Khan 等人在来自柬埔寨近亲家庭（CA 家族）的 4 名患有完全角膜混浊和牛眼的同胞中（ASGD7；269400）（2011）鉴定了 PXDN 基因外显子 10 中 c.1021C-T 转变的纯合性，导致 Ig 样结构域内的 arg341-to-ter（R341X）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 58 条种族匹配的对照染色体中未发现。

Choi 等人患有 ASGD7 兄弟姐妹（2015）鉴定了 PXDN 基因中 R341X 突变的复合杂合性，以及过氧化物酶结构域中的 23 bp 缺失（c.2375_2397del23; 605158.0004），导致预计会导致提前终止密码子（Leu792HisfsTer67）的移码。 2 名同胞的其他特征包括肌张力低下和发育迟缓；然而，尚不清楚这些特征是否是由 PXDN 突变引起的，因为这些表现尚未在其他报告的患者中得到描述。

.0004 前段发育不全 7
PXDN、23-BP DEL、NT2375

Choi 等人讨论了 PXDN 基因（c.2375_2397del23）中的 23-bp 缺失，该缺失在前段发育不全 7（ASGD7; 269400）患者的复合杂合状态下发现（2015），参见 605158.0003。