库鲁病，易感性

有证据表明库鲁病是一种获得性朊病毒病，与染色体 20p13 上的 PRNP 基因（176640）变异有关。

▼ 说明

库鲁病是一种致命的神经退行性疾病，是一种人类朊病毒疾病，主要影响巴布亚新几内亚东部高地的福尔语族。库鲁病是通过食用死去亲人的习俗来遗传的，以表达尊重和哀悼（“传承”）。自 20 世纪 50 年代食人行为停止以来，发病率急剧下降（Wadsworth 等人的总结，2008）。

▼ 临床特征

科林格等人（2006）在巴布亚新几内亚发现了 11 名库鲁病患者，他们都是在同类相食停止之前出生的。男性最有可能的潜伏期为 39 至 56 岁。大多数患者的 PRNP 129 残基（M129V; 176640.0005）是纯合的。研究结果表明库鲁病的潜伏期很长，这可能会影响其他朊病毒疾病的流行病学研究。

▼ 分子遗传学

Cervenakova 等人通过对 92 名库鲁病患者的冷冻血液样本进行 PRNP 基因分型（1998）发现，与密码子 129 的杂合性相比，密码子 129 的纯合性（M129V; 176640.0005），尤其是蛋氨酸，与发病年龄明显更早和病程更短相关。然而，所有基因型的其他临床特征都是相似的密码子 129。Cervenakova 等人（1998）指出，所有由口服摄入受感染组织引起的变异型克雅氏病（vCJD；见 123400）病例均已显示为 met129 纯合子。由于库鲁病因其口腔和/或皮肤粘膜感染途径而成为与 vCJD 进行比较的最合适的传染性朊病毒病，作者推测 vCJD 的进化可能与 PRNP 密码子 129 的遗传异质性有关。

米德等人（2009）在巴布亚新几内亚东部高地的居民中发现了 gly127-to val（G127V; 176640.0028） SNP。对 3,000 多人（其中 709 人参加了食人太平宴，其中 152 人随后死于库鲁病）进行了基因分型，发现 G127V 多态性的杂合性（127GV）赋予了针对库鲁病的保护作用。 val127 变体总是与 met129（176640.0005）多态性相关，并且仅在库鲁病流行的普罗萨山谷和邻近村庄的人们中发现。 127GV基因型的频率为0.08。 48 名年龄小于 20 岁的库鲁病患者中，有 36 名携带 127GG/129MM 或 127GG/129VV 基因型，而 125 名对库鲁病耐药的老年妇女中，有 36 名携带（p = 3.4 x 10（-8））和104 名库鲁病患者中有 27 名年龄超过 20 岁（p = 1.2. x 10（-8）），表明这些 SNP 的杂合性提供了保护。此外，在任何库鲁病患者中均未发现127GV基因型，这表明它可能对该疾病具有完全的抵抗力。包含 51 127V 的染色体中大约 50% 具有共同的单倍型，表明大约 10 代以前有共同的祖先。研究结果与选择压力一致。

▼ 群体遗传学

库鲁语主要局限于巴布亚新几内亚东部高地的福尔语族，并在食人盛宴期间遗传（Mead et al., 2003）。人类朊病毒蛋白基因中常见多态性的杂合性赋予对朊病毒疾病的相对抵抗力。库鲁流行病的老年幸存者在太平间宴会上多次接触过，与未接触过的年轻福尔人形成鲜明对比，他们主要是 PRNP 129 杂合子。 Kuru 对 Fore 施加了强烈的平衡选择，基本上消除了 PRNP 129 纯合子。米德等人（2003）引用的证据表明，食人行为在许多史前人群中普遍存在，并且可能为选择压力提供了环境，以防止朊病毒疾病。全球 PRNP 单倍型多样性和编码等位基因频率表明，在现代人类的进化过程中，该位点发生了强烈的平衡选择。

Kreitman 和 Di Rienzo（2004）以及 Soldevila 等人（2005）表明 Mead 等人报告的研究结果（2003）是由于确定偏差造成的，并没有反映平衡选择。 Soldevila 等人对全球 174 名个体进行了 PRNP 129 多态性基因分型分析（2006）除了纯化选择之外，没有发现选择性力量的证据。研究结果对 Mead 等人提出的假设提出了质疑（2003）。

哈迪等人（2006）发现 PRNP val129 等位基因在中美洲和南美洲的几个人群中的频率明显高于其来源的东亚人群中的频率非常低。作者指出，美洲有同类相食的记录，尤其是阿兹特克人。作者同意 Mead 等人提出的假设（2003）的朊病毒基因座的选择压力，并假设美洲可能发生了毁灭性的库鲁病样流行病，导致 val129 等位基因的频率增加。

▼ 发病机制

在注射了人类病例大脑物质的黑猩猩中，该疾病的临床和组织病理学再现（Gajdusek 等人（1966，1967））表明库鲁病是由“慢病毒”引起的。是否也涉及重要的遗传因素仍不确定（“痒病”是一种绵羊的慢性神经系统疾病，也有人提出与“慢病毒”有关；然而，也可能涉及遗传因素。）Bennett 等人（1959）认为，受影响的男性是库鲁病单一基因的纯合子，而受影响的女性则是纯合子或杂合子。然而，许多后来的研究清楚地表明库鲁病、瘙痒病和其他脑病如克雅氏病（CJD；123400）并不是由“慢病毒”引起的，而是由“慢病毒”引起的。感染，但通过水平感染和受影响个体大脑中异常朊病毒蛋白（176640）的积累而产生（例如，Kingsbury，1990）。小脑朊病毒蛋白通过翻译后修饰转化为异常同工型。查阅 Prusiner 和 Hsiao（1994）。

▼ 动物模型

沃兹沃斯等人（2008）发现从 3 名库鲁病患者大脑中分离出的致病性 PrP（Sc）片段的构象与经典散发性克雅氏病中的构象相似。携带人纯合 PRNP val129 的库鲁接种转基因小鼠显示出与经典克雅氏病相似的遗传率，而不是变异克雅氏病。所有 3 种库鲁病毒分离株导致临床疾病的朊病毒感染率均为 100%，平均潜伏时间约为 200 天。接种库鲁病和散发性克雅氏病的转基因小鼠表现出相似的神经病理学变化，但与变异型克雅氏病不同。研究结果与库鲁病起源于散发性克雅氏病患者偶然食用的理论相一致。

与沃兹沃斯等人的研究结果相反（2008），曼努埃里迪斯等人（2009）得出的结论是，库鲁病传染原是一种独特的地理分离株，有别于克雅氏病和痒病。曼努埃利迪斯等人（2009）将灵长类库鲁病传染给表达正常和升高水平的鼠朊病毒蛋白的小鼠。散发性克雅氏病、变异型克雅氏病（BSE）和痒病遗传的小鼠特征在潜伏时间、脑神经病理学、淋巴网状结构受累和临床体征方面与库鲁病遗传的小鼠特征明显不同。在使用单型 GT1 细胞的体外研究中也观察到了病原体之间的差异。在小鼠朊病毒蛋白水平增加的转基因小鼠中，库鲁病的潜伏时间显着缩短，这表明宿主变异可以影响易感性和毒力，并且库鲁病感染因子可以快速适应。