肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位； ACDMPV

肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位和其他先天性异常

有证据表明先天性肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV） 是由染色体 16q24 上的 FOXF1 基因（601089） 杂合突变引起。

▼ 说明

先天性肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV）的组织学特征是肺泡毛细血管形成失败和向内生长，然后不与肺泡上皮接触，小肺小动脉的内侧肌肉增厚，伴腺泡内小动脉肌肉化，肺泡增厚壁，异常位置的肺静脉与肺小动脉一起运行并共享相同的外膜鞘。不太常见的特征包括肺泡数量减少和组织病理学变化的斑片分布。该疾病与新生儿持续性肺动脉高压有关，并表现出不同程度的不稳定和严重程度（Boggs 等，1994）。受影响的婴儿在产后早期会因肺动脉高压而出现呼吸窘迫，并且这种疾病在新生儿时期都是致命的（Vassal 等，1998）。 ACDMPV 的其他特征包括影响心血管、胃肠道、泌尿生殖系统和肌肉骨骼系统的多种先天性异常，以及胸腔内或腹腔内器官正常左右不对称性的破坏（Sen 等，2004）。

▼ 临床特征

MacMahon（1948） 描述了 3 名患有先天性肺泡发育不良的足月婴儿，他们出生后不久就出现呼吸窘迫，并在 2 天内死亡。所有 3 名婴儿的表现惊人地相似：每个婴儿出生时都哭闹、呼吸迅速，在几分钟到几小时的时间内没有明显的呼吸障碍；然后呼吸逐渐困难，出现紫绀，听诊时呼吸音减弱甚至消失。尸检时，新鲜肺组织的显微镜检查显示“基质太多，空气空间太少”。存在大量富含毛细血管的间质组织，周围有一些孤立的、有时过度扩张的肺泡。其他器官发育异常包括 1 名婴儿几乎完全性房间隔缺损、多发性瓣膜血肿和大脑发育不全，另外 2 名婴儿有副脾，以及 1 名婴儿肾盂输尿管连接处出现双侧输尿管瓣膜样狭窄。 MacMahon（1948） 认为先天性肺泡发育不良代表肺泡正常发育的迟缓和障碍。

肖赫特等人（1984） 报道了 2 个兄弟和一个姐妹患有持续性肺动脉高压，他们的新生儿在 4、11 和 15 天时死亡。所有肺动脉压力均高于全身值，通过卵圆孔或动脉导管或两者从右向左分流。组织学显示肌肉延伸至通常无肌肉的小肺动脉。父母是突尼斯犹太人，是健康的表兄弟。这种肺血管异常也称为肺血管错位或先天性肺泡毛细血管发育不良。

麦克唐纳-麦金等人（1992） 指出已报告有 7 名婴儿患有这种情况。所有人都在足月或近足月出生，但在新生儿期死亡。麦克唐纳-麦金等人（1992）描述了受影响的男性和女性同胞。第二个出生的男性同胞在出生 6 周时死亡，尸检显示肺静脉分支与肺动脉分支相邻位置错位、肺小动脉肌化增强、肺小叶发育不良以及空腔壁毛细血管化不足。这名女性同胞在 43 天后死亡，并有同样的发现。父母否认有近亲关系；然而，两人都是乌克兰犹太人后裔。

博格斯等人（1994） 描述了一名男婴的肺静脉错位，伴有肺泡毛细血管发育不良和肺动脉高压，而该男婴的姐姐曾死于该病（Abdallah 等，1993）。男婴出生后12小时病情恶化，并于出生后第40天死亡；尸检时观察到的发育异常包括双侧肾盂输尿管连接部梗阻伴肾积水和双侧隐睾。相比之下，他的妹妹在出生后不久就出现了一次孤立的呼吸暂停和紫绀，直到六周大时才出现症状，当时她因呼吸衰竭并伴有严重的难治性肺动脉高压而再次入院。组织学检查显示，虽然两个同胞都有肺静脉错位，但姐姐的毛细血管缺陷和远端气腔发育异常是斑片状的，而哥哥的肺实质则均匀分布。对之前报告的 14 例病例的回顾显示，超过 50% 的受影响婴儿存在伴随异常，其中大多数涉及泌尿生殖、胃肠道和心血管系统。

马努夫里尔·哈努等人（1996） 描述了 2 位兄弟，他们的双侧肾盂输尿管连接部梗阻（PUJO） 伴继发性肾积水与肺静脉错位和肺泡毛细血管发育不良有关，导致新生儿持续性肺动脉高压。兄弟俩在出生后4个月内就去世了。他们的父母身体健康，非近亲结婚。尽管一位舅舅患有 PUJO 并且他的女儿患有膀胱输尿管反流，但母亲没有发现肾脏异常。在另外 2 个有同胞新生儿患有肺动脉高压的家庭中，没有报告肾脏异常（Manouvrier-Hanu 等，1996）。马努夫里尔·哈努等人（1996） 提出，PUJO 可能是肺静脉错位和先天性肺泡毛细血管发育不良患者的一个重要发现。

瓦萨尔等人（1998） 报道了一对患有肺血管错位（先天性肺泡毛细血管发育不良）和肺动脉高压的兄妹，他们分别在出生后 20 天和 21 小时死亡。兄弟的其他发现包括组织学继发性淋巴管扩张、右心室中度肥大、动脉导管未闭以及严重双侧肾积水，输尿管直径约 8 厘米，膀胱壁肥厚，膀胱壁厚 1 厘米。

威特斯等人（2001） 在土耳其近亲父母所生的 2 名儿童中发现先天性肺泡毛细血管发育不良。两名儿童均在新生儿期死亡，一名儿童还患有胫骨发育不全和外指畸形（119100）。

森等人（2004） 认为 MacMahon（1948） 描述的先天性肺泡毛细血管发育不良与先天性肺泡毛细血管发育不良可能代表不同的实体：患有先天性肺泡发育不良的婴儿通常存活时间较长，并不普遍患有肺动脉高压，也没有肺动脉异位。静脉病理检查。森等人（2004） 研究了 23 名经组织学证实患有肺泡毛细血管发育不良的患者，其中包括 Boggs 等人先前报道的男婴（1994） 和 2 组 2 名同胞：诊断基于存在显着的肺动脉内侧增厚，并沿着小肺动脉的路线延伸至气腔壁；肺静脉在腺泡前和腺泡内路线中与小肺动脉相邻的位置错位，而不是在小叶周边和小叶间隔的正常位置；腺泡发育不良，体积缩小，结构简化。医疗记录分析显示，90% 的患者足月出生，85% 的患者适合胎龄，82% 的患者尽管积极干预，但还是在出生后第一个月内夭折。在可获得尸检报告的 22 名婴儿中，18 名（82%）有至少 1 项其他主要结构异常，影响 1 项或多项心血管（5 名婴儿）、胃肠道（4 名）、泌尿生殖系统（4 名）或肌肉骨骼（1 名） ）系统；在 18 名有其他异常的婴儿中，有 5 名（28%）发现胸腔内或腹腔内器官的正常左右不对称性被破坏。

阿布-埃尔-海贾等人（2018） 报道了 2 名患有 ACDMPV 的婴儿，他们证明了这种疾病的临床变异性。第一位患者是一名患有肛门闭锁和肺动脉高压的足月男性，在出生后第 3 天需要进行体外膜肺氧合，并在临床无改善后于第 13 天死亡。尸检结果证实为 ACDMPV。第二位患者出生时患有小脐膨出。出生大约 1 周时，她出现间歇性回缩和颜色变化，1 个月大时出现肋骨回缩，氧饱和度为 81%。她被诊断患有严重肺动脉高压，需要机械通气。肺活检与 ACDMPV 的诊断一致。随后，她在 6 个月大时出院回家，接受鼻导管吸氧、鼻饲和肺动脉高压药物治疗。

▼ 分子遗传学

在 10 名患有肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV） 并伴有多种先天性异常的患者中，其中包括 Sen 等人之前研究的 1 名患者（2004），斯坦凯维奇等人（2009） 鉴定了 6 个重叠的微缺失，涵盖染色体 16q24.1-q24.2 上的 FOX 转录因子基因簇，其中除 1 个外均包含 FOXF1 基因（601089）。斯坦凯维奇等人（2009） 对另外 18 名 ACDMPV 患者的 FOXF1 基因进行了测序，并在 4 名无关患者中分别鉴定了 1 个无义突变、1 个无停止突变和 2 个移码突变的杂合性，其中包括 Sen 等人之前研究的 1 个患者（2004）（601089.0001-601089.0004）。斯坦凯维奇等人（2009） 指出，与 FOXF1 点突变与肠旋转不良的关联相反，FOXF1 的微缺失与左心发育不良综合征和胃肠道闭锁相关，他们认为这是由于邻近的 FOXC2（602402） 和 FOXL1 的单倍体不足所致。 603252）基因。

Yu 等人在患有致命性肺泡毛细血管发育不良和先天性心脏病的男性婴儿中（2010） 鉴定了染色体 16q24.1-q24.2（84,447,762-85,815,086; NCBI36.1） 的从头 1.37 Mb 缺失的杂合性，该缺失包含 5 个带注释的基因，包括 FOXF1、FOXC2 和 FOXL1。婴儿出生 3 天后死于不可逆性肺动脉高压、呼吸衰竭和肺心病。尸检显示肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位以及心脏异常，包括左心室和二尖瓣发育不全、肺动脉瓣闭锁和小主肺动脉、主动脉下室间隔缺损、主动脉骑跨、房间隔缺损、动脉导管未闭，以及持续的左上腔静脉引流至冠状窦。此外，他还患有肾积水尿路异常并伴有尿道梗阻和肠旋转不良，盲肠和阑尾位于左下腹。

森等人（2013） 提供了 ACDMPV 患者中 42 个已识别的 FOXF1 变异的完整列表。二十五个（60%） 的变异位于假定的 DNA 结合域内，表明其在 FOXF1 功能中的合理作用。大多数 ACDMPV 病例是散发的。只有4例是家族性的，其中3例显示母系遗传与父系基因印记一致。

Abu-El-Haija 等人发现一名患有严重 ACDMPV 且肛门闭锁并在 13 天时死亡的男婴（2018） 鉴定了 FOXF1 基因（601089.0005） 中从头移码突变的杂合性。 Abu-El-Haija 等人在一名患有较轻度 ACDMPV 且伴有小脐膨出的女婴中进行了研究（2018） 鉴定了 FOXF1 基因中的从头杂合错义突变（F85L; 601089.0006）。 F85L 突变先前已被 Sen 等人发现（2013）一位从母亲那里遗传了突变的患者。

排除研究

森等人（2004） 分析了 10 名患有肺泡毛细血管发育不良婴儿的 DNA 中的 BMPR2（600799） 和 EMAPII（AIMP1; 603605） 基因，但没有发现突变。

▼ 细胞遗传学

萨弗兰斯基等人（2014） 报道了一名患有严重新生儿发病 ACDMPV 的患者，导致出生后 13 天死亡，这与位于 FOXF1 基因上游约 272 kb 的 16q24.1 中的 194 kb 缺失有关，使 FOXF1 保持完整并破坏LINC01081（614977）。一名在 7 个月大时较晚发病的无关患者在 FOXF1 基因上游 306 kb 处存在 1.5 Mb 的缺失，使 FOXF1 和 LINC01081 保持完整，但删除了部分 LINC01082（614978）。与对照组相比，该患者的肺组织中 FOXF1 表达减少了 70%。两次缺失均发生在母体染色体上，表明 FOXF1 具有父系印记。在胎儿肺成纤维细胞中使用 2 种不同的 siRNA 敲低 LINC01081 表达，使 FOXF1 转录水平降低了 14% 和 20%。这些发现表明 LINC01081 和 LINC01082 是 FOXF1 的远程增强子。萨弗兰斯基等人（2014） 得出的结论是，这些患者的不一致表型表明 LINC01081 对 FOXF1 表达的调节导致了 ACDMPV 症状的出现。