卵泡素； FLCN

FLCL
BHD基因； BHD

HGNC 批准的基因符号：FLCN

细胞遗传学位置：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:17,212,212-17,237,330（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nickerson 等人通过在染色体 17p11.2 上 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）的 700 kb 关键区域进行定位克隆（2002）鉴定了一个新的基因，该基因编码一个推导的 579 个氨基酸的蛋白质，命名为卵泡素。该蛋白含有一个保守的 SLS 潜在磷酸化位点、一个富含谷氨酸的卷曲螺旋结构域、一个 N-糖基化位点和 3 个肉豆蔻酰化位点。在人类卵泡素和小鼠、果蝇和秀丽隐杆线虫的同源物之间发现了高度的序列保守性。 Northern 印迹分析检测到大多数正常成人组织（包括皮肤、肺和肾）以及胎儿肺、肾、肝和脑组织中 3.8 kb 转录物的表达。

▼ 基因结构

FLCN 基因包含 14 个外显子（Nickerson 等，2002）。

▼ 测绘

通过定位克隆，尼克森等人（2002）在染色体 17p11.2 上发现了 FLCN 基因。

▼ 基因功能

Baba 等人利用 HEK293 细胞中表达的 FNIP1（610594）和 FLCN 的免疫共沉淀和体外结合测定（2006）表明 FLCN 的 C 末端和 FNIP1 的氨基酸 300 至 1166 是 FLCN-FNIP1 最佳结合所必需的。 FLCN 和 FNIP1 以网状模式共定位于细胞质。 FNIP1 被 AMPK 磷酸化（参见 602739），并且 AMPK 抑制剂以剂量依赖性方式抑制其磷酸化，导致 FNIP1 表达减少。雷帕霉素和氨基酸饥饿会减弱 FLCN 磷酸化，FNIP1 过表达会促进 FLCN 磷酸化，这表明 FLCN 磷酸化可能受到 mTOR（601231）和 AMPK 信号传导的调节。巴巴等人（2006）得出结论，FLCN 和 FNIP1 可能通过 AMPK 和 mTOR 信号通路参与能量和/或营养物传感。

Hartman 等人对几种人类细胞系使用小干扰 RNA（2009）发现 TSC2（191092）的下调增强了核糖体蛋白 S6（RPS6; 180460）的磷酸化，而 BHD 的下调则降低了 RPS6 的磷酸化，表明 TSC2 和 BHD 下调和上调 TORC1 复合物的活性（参见 601231），分别。

休顿等人（2010）通过对 2 个 FLCN 减少或重新表达的人肾细胞癌（RCC）系进行裸鼠异种移植试验，证实了 FLCN 的肿瘤抑制活性。 FLCN 表达的缺失导致对 RPS6 的上下文依赖性影响。作者观察到，当皮下生长为实体瘤时，人类 RCC 细胞中 FLCN 表达水平的减少和增加导致 Rps6 激活的减少和增加。在小鼠 Flcn +/- 肾脏切片中，Rps6 在多囊肾的多房囊肿和大囊肿中升高，但在小的单囊肿中不存在，并且在周围正常组织中非常低。休顿等人（2010）得出结论，FLCN 是肾脏中的一种通用肿瘤抑制因子，FLCN 表达的丧失会导致 RPS6 的激活不当升高或降低，具体取决于细胞环境。

Xia 等人通过对转染的 HEK293 细胞进行免疫沉淀分析，然后进行蛋白质下拉测定（2016）表明 FLCN 直接与 TDP43 相互作用（TARDBP; 605078）。 FLCN 的过度表达导致 TDP43 定位在细胞质中，并与溶酶体、自噬体和泛素蛋白酶体系统的标记物共定位。在亚砷酸盐胁迫下，TDP43 与应力颗粒共定位。相反，在亚砷酸盐处理的细胞中，RNA 干扰介导的 FLCN 消耗导致 TDP43 从应激颗粒中解离以及 TDP43 的核积累。夏等人（2016）得出结论，FLCN 对于 TDP43 从细胞核到细胞质的易位至关重要，这是应激颗粒组装所必需的。

▼ 分子遗传学

Birt-Hogg-Dube 综合征是一种罕见的遗传性皮肤病，以毛囊错构瘤、肾肿瘤和自发性气胸为特征。 Nickerson 等人在 9 个 BHD 家庭和来自小型 BHD 家庭的另外 53 个先证者中（2002）在 62 名患者中，有 27 名（44%）发现了 BHD 基因外显子 11 的超可变 C8 序列中的插入或缺失突变。 18 个在 C8 区域有 1 bp 重复（1285dupC; 607273.0001），9 个有 1 bp 缺失（1285delC; 607273.0002）。 DNA复制过程中滑移介导的机制被认为是导致这些移码突变导致蛋白质截断的原因。尼克森等人（2002）还鉴定了插入-缺失突变（607273.0003）、28 bp 重复（607273.0004）和 tyr463-to-ter（Y463X; 607273.0005）突变。

Khoo 等人的研究（2002）进一步证实BHD基因第11号外显子的poly（C）区是突变热点。

申等人（2003）筛选了 BHD 基因的聚（C）8 序列，并在 32 个微卫星不稳定（MSI）散发性结直肠癌中的 5 个（16%）和 13 个 MSI 结直肠癌细胞系中的 1 个（7.7%）中鉴定出突变。然而，他们无法在 80 个微卫星稳定（MSS）散发性癌或 9 个 MSS 结直肠癌细胞系中发现任何移码突变。此外，他们通过 MSI 在不同细胞系中发现了 2 个杂合错义突变。申等人（2003）发现 BHD 基因中 16% 的突变频率与 IGF2R 基因（147280）相同，并且低于 TGFBR2（190182）、MSH3（600887）、BAX（600040）、和 MSH6（600678）基因。所有具有BHD基因突变的肿瘤都同时存在MSH6基因的poly（C）8段突变，但BHD和IGF2R基因的移码突变是相互排斥的。这些发现强烈表明 BHD 基因与结肠癌相关，并且推定的 MSI 靶基因参与 MSI 结直肠癌的发展。

邱等人（2002）报道证实BHD种系突变的患者结直肠息肉和癌的发生率较高，表明BHD基因可能参与结直肠肿瘤的发生。卡诺斯基等人（2003）通过筛查 BHD 基因的所有编码外显子的突变并分析 46 个肿瘤的染色体区域杂合性丢失（LOH），评估了 BHD 基因在 47 个未选择的结直肠肿瘤（10 个息肉和 37 个癌）中的作用围绕 BHD 基因座。在 23 例匹配的正常/癌组织中测定了 BHD 启动子甲基化谱的变化。他们报告称，在 81% 的原发性散发性结直肠肿瘤中检测到 BHD 基因和 LOH 的 2 种新型体细胞错义突变，且启动子甲基化谱没有变化。所有突变均在微卫星稳定（MSS）肿瘤中检测到。

原发性自发性气胸（PSP；173600）是一种空气进入胸膜腔并导致继发性肺萎陷的病症，通常是散发性的，但也发生在家庭中。在几乎所有患者中，它都与肺部的肺气肿样变化（大疱）有关。 Painter 等人通过对一个具有 PSP 显性遗传倾向的芬兰大家族进行全基因组扫描（2005）将 PSP 基因座定位到 FLCN 基因定位的染色体 17p11。 FLCN 基因的筛选显示第一个编码外显子中有 4 bp 缺失，从而导致移码和蛋白质截短（607273.0009）。所有缺失的携带者都有大疱性肺部病变。与之前发现的 FLCN 基因突变不同，外显子 4 缺失似乎仅与 PSP 相关，其外显率达 100%。结果表明，FLCN 的变化可能在 PSP 的发展中发挥重要作用，更重要的是，在肺气肿的发展中发挥重要作用。由于原发性自发性气胸与 Birt-Hogg-Dube 综合征之间存在密切关联，Painter 等人（2005）建议对家族性 PSP 患者进行肾癌风险增加的调查。

施密特等人（2005）对 30 个 BHD 家族的 BHD 基因进行了直接测序，并报告称，结合他们之前的数据（Nickerson et al., 2002），他们在 61 个 BHD 家族中的 51 个（84%）中鉴定出了种系 BHD 突变； 27 个（53%）突变涉及外显子 11 中 8 个胞嘧啶单核苷酸序列中的胞嘧啶插入或缺失（分别为 607273.0001 和 607273.0002），这似乎代表了突变热点。施密特等人（2005）指出，大多数报道的突变预计会过早终止卵泡素并导致功能丧失，并表明 BHD 可能充当肿瘤抑制基因。

Gunji 等人在 8 名无亲属关系的日本患者中，有 5 名患有多发性肺囊肿和自发性气胸，但没有皮肤或肾脏病变（2007）鉴定了 BHD 基因中的突变（参见，例如，607273.0001；607273.0010；607273.0011）。所有 5 名患者都有该疾病的家族史。 Gunji 等人（2007）提出，孤立性肺囊肿和气胸可能是 BHD 综合征的一种较温和形式，应监测患者的肾脏或皮肤病变。

Ren 等人在 102 名患有自发性气胸的中国先证者中，有 10 名先证者（2008）鉴定了 FLCN 基因中的 4 种不同突变（参见例如 607273.0001；607272.0012-607272.0013）。尽管只有 5 名先证者报告了该疾病的家族史，但基因分析显示，经影像学研究确定，其中 8 名先证者的家庭成员患有气胸或肺囊肿。来自两个不同家庭的两名突变携带者没有肺囊肿。研究结果表明气胸表型和囊肿表型的外显率均降低。

Toro 等人在 58 个 BHD 家庭中的 51 个（88%）受影响个体中（2008）鉴定了 FLCN 基因中的 23 种不同突变，其中包括 13 种新突变（参见例如 607273.0014）。 1285insC 和 1285delC 突变最常见，分别发生在 14 个和 5 个家族中。除 1 种突变外，所有突变均预计会产生截短的蛋白质。没有明显的基因型/表型相关性。

纳霍尔斯基等人（2010）在 50 名家族性非综合征性结直肠癌患者中没有发现 FLCN 基因存在任何种系突变。在涉及 51 个 BHD 家庭的同一项研究中，作者发现，与具有 610delGCinsTA 突变（607273.0016）的家庭相比，具有 1285dupC 突变（607273.0001）的家庭患结直肠肿瘤的风险更高（p = 0.016）。此外，在 30 例具有微卫星不稳定性的散发性结直肠癌中，有 7 例（23%）检测到 FLCN 外显子 11 C（8）单核苷酸链中的体细胞移码突变，并且这些体细胞突变的频率在同样表现出丢失的肿瘤中更为常见。 MLH1（120436）或 MSH2（609309）蛋白表达。研究结果表明，FLCN 失活可能有助于结直肠肿瘤的发生。

久野木等人（2010）在 36 名患有原因不明的多发性肺囊肿的日本患者中，有 25 名（69.4%）发现了 15 种不同的杂合种系 FLCN 突变，其中包括 2 个大的基因组缺失（例如，参见 607273.0017），除 1 名外，其余患者均患有此病至少 1 例气胸。突变阳性患者中只有 6 名出现皮肤病变，另外 2 名患者出现肾肿瘤。久野木等人（2010）指出，突变最常见于 FLCN 基因的 3-prime 末端，并且这些 FLCN 突变的日本患者皮肤和肾脏受累的发生率非常低。

▼ 动物模型

尼克森等人（2002）指出图谱研究表明狗和大鼠 BHD 同源物的种系突变会导致遗传性肾癌。

遗传性多灶性肾囊腺癌和结节性皮肤纤维化（RCND）是一种自然发生的犬肾癌综合征，最初是在德国牧羊犬中描述的。林加斯等人（2003）将 RCND 区间缩小到犬 5 号染色体上与人类 BHD 基因重叠的一个小区域。作者描述了犬 Bhd 基因外显子 7 中的 his255 至 arg 突变，该突变与疾病表型分离。

冲本等人（2004）研究了在日本的一群 Sprague-Dawley 大鼠中发现的肾癌模型。这种遗传性肾癌模型被命名为“Nihon”模型。鼠。在杂合子中，肾癌从早在 3 周龄时出现的早期癌前病变发展为腺瘤，到 8 周龄时肾癌基因完全外显，到 6 个月龄时肾癌基因完全外显。杂合子中发生的肾癌主要是透明细胞类型，就像 Eker 大鼠的情况一样，它同样携带 TSC2 基因（191092）的单基因突变，这是肾癌的原因。 Nihon 突变与位于大鼠 10 号染色体远端靠近 TSC2 基因的基因紧密相连（Hino 等，2001）。在日本大鼠中，Okimoto 等人（2004）鉴定了 BHD 基因中由插入单个核苷酸引起的种系突变，导致下游 26 个氨基酸终止密码子发生移码。他们发现，纯合突变状况在大鼠胎儿生命的早期阶段是致命的。他们在 11 个原发性肾癌中的 10 个中检测到 BHD 基因座杂合性丢失（LOH），并在 1 个 LOH 阴性病例中发现无义点突变，符合 Knudson 2-hit 模型。冲本等人（2004）得出的结论是，Nihon 大鼠提供了对与肾癌发生相关的肿瘤抑制基因和人类 BHD 综合征动物模型的见解。在大鼠中，10 号染色体上的 TSC2 基因通过 IL3 基因（147740）与 BHD 基因分开。在人类中，TSC2 基因位于 16p13.3，BHD 基因位于 17p11.2。 Nihon 大鼠 BHD 基因种系突变的证明表明，在这种情况下不存在同线性。

哈特曼等人（2009）发现小鼠体内 Bhd 的定向删除会导致胚胎死亡。 Bhd +/- 小鼠没有明显的身体或行为异常，但它们出现了肾囊肿和由嗜酸细胞样细胞组成的实体瘤。这些囊肿和肿瘤在 3 至 6 个月大时在显微镜下可见，并且它们的大小和严重程度随着年龄的增长而增加。 9 至 17 个月大时，Bhd +/- 小鼠还表现出多种肺、皮肤、心脏、肝脏和脾脏过度增殖性疾病。 Bhd +/- 小鼠中肾囊肿的形成因暴露于促细胞分裂剂 N-乙基-N-亚硝基脲而增强。肾囊肿内壁的嗜酸细胞的磷酸化 Rps6 均呈阴性，而邻近的正常肾小管呈中度阳性。

莲实等人（2009）报道，小鼠 Bhd 杂合缺失导致肾肿瘤发生，并激活 Torc1（CRTC1; 607536）和 Torc2（CRTC2; 608972）。人类 BHD 肾肿瘤显示出相似的 TORC1 和 TORC2 激活。

休顿等人（2010）建立了 Birt-Hogg-Dube 综合征的小鼠模型。 Flcn -/- 小鼠在胚胎第 8.5 天之前死亡，而杂合子小鼠表现出早期肿瘤前肾脏病变，缺乏 Flcn 表达，并进展为恶性肿瘤，包括细胞乳头状腺瘤。

戈西斯等人（2022）表明，肝脏特异性敲除 Flcn 的小鼠在喂食高反式脂肪、果糖和胆固醇的饮食时，可以部分预防非酒精性脂肪肝（NAFLD）。肝脏中 Flcn 的缺失可以防止小鼠患上非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并在疾病发生后逆转疾病。其作用机制被认为是，当 FLCN 不存在时，通常磷酸化 TFE3（314310）的 mTORC1（601231）会被选择性抑制。然后，未磷酸化的 TFE3 会激活脂质分解代谢并抑制脂肪生成所需的基因。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 BIRT-HOGG-DUBE 综合征
包括原发性自发性气胸
FLCN、1-BP DUP、1285C

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），1733DUPC 突变已被重新编号为 1285dupC。尼克森等人（2002）发现 62 例 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）中的 27 例（44%）是由于超突变 C8 束中 1 个胞嘧啶的重复（1285dupC）或缺失（1285delC; 607273.0002）所致。 FLCN 基因的外显子 11。在 62 名不相关的 BHD 患者中，有 18 名（29%）患者发现 1285dupC 突变（也称为 C9 突变）导致移码和蛋白质截短。他们在 62 名 BHD 患者中的 9 名（15%）中发现了 1285delC 突变，也称为 C7 突变。

邱等人（2002）在 4 个 BHD 家族中的 3 个以及 4 个散发病例中的 2 个中发现 FLCN 基因外显子 11 的 1285insC 和 1285delC 突变。

Gunji 等人（2007）在一名患有孤立性肺囊肿和原发性自发性气胸的日本患者（173600）中发现了 1285insC 突变，但没有 BHD 综合征的肾脏或皮肤表现。她在 16 岁时第一次出现气胸，她的一个表弟患有自发性气胸。

任等人（2008）在一个患有原发性自发性气胸和肺囊肿的中国家庭受影响成员中发现了 1285insC 突变。

纳霍尔斯基等人（2010）根据起始密码子 A 处的 +1 编号，将此突变称为 1285dupC，并在来自 9 个 BHD 综合征家族的 37 名个体中发现了此突变。 5 人患有结直肠肿瘤，其中 3 人患有恶性结直肠肿瘤，表明基因型/表型相关。

.0002 BIRT-HOGG-DUBE 综合症
FLCN、1-BP DEL、1285C

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），1733DELC 突变已被重新编号为 1285delC。参见 607273.0002 和 Nickerson 等人（2002）。 1285delC 突变发生在 FLCN 基因的外显子 11 中，产生移码和蛋白质截短。

.0003 BIRT-HOGG-DUBE 综合症
FLCN、2-BP DEL、632AG 和 1-BP INS、632C

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），1087DELAGINSC 突变已被重新编号为 632delAGinsC。 Nickerson 等人在患有 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）的家庭受影响成员中（2002）在 FLCN 基因的外显子 7 中发现插入删除突变，导致移码和蛋白质截短。

.0004 BIRT-HOGG-DUBE 综合症
FLCN、28-BP DUP、NT923

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），1378_1405dup 突变已被重新编号为 923_950dup。在一个患有 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）的家庭中，Nickerson 等人（2002）发现受影响的成员在 FLCN 基因的外显子 9 中有 28 bp 的重复。该突变产生移码和蛋白质截短。

.0005 BIRT-HOGG-DUBE 综合症
FLCN、TYR463TER

尼克森等人（2002）发现 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）家族的受影响成员具有 tyr463-to-ter（Y463X）突变，该突变是由外显子 12 中核苷酸 1844 处的 C-to-G 颠换引起的。关于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 1389C-G。

.0006 肾癌、恐色症、躯体癌
FLCN、2-BP DEL、1284TC 和 2-BP INS、1284AC

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 1284delTCinsAC。在患有 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）的患者中发生的嫌色肾癌中，Khoo 等人（2002）证明了一种新的体细胞突变，1732DELTCINSAC。这表明，Knudson 在一些 BHD 相关肿瘤中的第二次打击是体细胞突变，而不是杂合性丧失。谱系表明受影响的成员在连续 3 代中，并推断在第四代之前。种系突变发生在 FLCN 基因第 11 号外显子的 Poly（C）区域。

.0007 躯体结直肠癌
FLCN、SER79TRP

在结直肠癌（114500）中，Kahnoski 等人（2003）发现了体细胞错义突变，ser79 变为 trp（S79W）。

.0008 躯体结直肠癌
FLCN、ALA445THR

在结直肠癌（114500）中，Kahnoski 等人（2003）发现了体细胞错义突变，ala445 变为 thr（A445T）。

.0009 原发性自发性气胸
FLCN、4-BP DEL、235TCGG

Painter 等人在患有原发性自发性气胸（173600）家族的受累成员中以常染色体显性遗传模式遗传（2005）在 FLCN 基因的外显子 4（第一个编码外显子）（733delTCGG 或 690delTCGG）中发现了 4 bp 缺失，导致移码和下游 50 个氨基酸的终止密码子。除 1 名经历过一次 PSP 发作的男性外，所有患有肺大泡病变的家庭成员均为突变杂合子；作者认为该个体的 PSP 是散发性的。基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 235delTCGG。

.0010 原发性自发性气胸
FLCN、4-BP DEL、1533GATG

Gunji 等人在患有肺囊肿和原发性自发性气胸的日本家庭成员中（173600）（2007）在 FLCN 基因的外显子 13 中发现了一个杂合的 4-bp 缺失（1988delGATG），导致移码和蛋白质过早终止。基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 1533delGATG。

.0011 原发性自发性气胸
FLCN、1-BP DEL、404C

Gunji 等人在一名患有肺囊肿和自发性气胸的日本女性中（173600）（2007）在 FLCN 基因的外显子 6 中发现了杂合 1-bp 缺失（857DELC），导致移码和蛋白质过早终止。她在 25 岁时第一次出现气胸。她的兄弟和父亲受到了影响；她的父亲也有肾癌病史。基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 404delC。

.0012 原发性自发性气胸
FLCN、3-BP DEL、469TTC

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 469delTTC。 Ren 等人在 4 个无血缘关系的中国家庭中患有自发性气胸和/或肺囊肿（173600）的受影响成员中（2008）在 FLCN 基因的外显子 6 中发现了 3 bp 的框内缺失（924DELTTC），导致 phe157 残基丢失。其中一个家庭有6名突变携带者。来自不同家庭的两名患者未受影响。单倍型分析排除了共同的祖先。

.0013 原发性自发性气胸
FLCN、20-BP DEL、NT1156

基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 1156_1175del。 Ren 等人在 4 个无血缘关系的中国家庭中患有自发性气胸和/或肺囊肿（173600）的受影响成员中（2008）发现 FLCN 基因外显子 10 中核苷酸 1611 处存在 20 bp 缺失，导致移码和提前终止。单倍型分析排除了共同的祖先。

.0014 BIRT-HOGG-DUBE 综合征
FLCN、IVS4AS、A-G、-2

Toro 等人在来自 4 个不相关家庭的 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）受影响个体中（2008）鉴定了 FLCN 基因内含子 4 中的杂合 A 到 G 转变，预计会导致蛋白质过早终止。基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），该突变已被重新编号为 250-2A-G。

.0015 BIRT-HOGG-DUBE 综合症
FLCN、11-BP DEL、NT1301-2 和 1-BP DEL/2-BP INS、NT1323

Kluijt 等人对患有 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）的荷兰大家庭的 18 名成员进行了研究（2009）鉴定了 FLCN 基因中的杂合复合突变，该突变由内含子 11（c.1756-7del11）中的 11 bp 缺失组成，导致外显子 12 的剪接受体位点缺失，以及 1 bp 缺失/外显子 12 中插入 2-bp（c.1778delCinsGA）。两名家庭成员分别在 27 岁和 32 岁时患上早发性肾癌。基于 Wei 等人使用的编号系统（2009），这些突变已分别重新编号为 c.1301-2del11 和 c.1323delCinsGA。

.0016 BIRT-HOGG-DUBE 综合征
FLCN、2-BP DEL/2-BP INS、NT610

Nahorski 等人对来自 6 个患有 Birt-Hogg-Dube 综合征（BHD; 135150）家族的 32 名个体进行了研究（2010）在 FLCN 基因的外显子 6 中发现了杂合的 2-bp 缺失和 2-bp 插入（610delGCinsTA）。携带这种突变的患者均未患上结直肠息肉或结直肠癌。作者指出，该突变之前被指定为 1065_1066delGCinsTA。

.0017 原发性自发性气胸
FLCN，EX9-14 DEL

Kunogi 等人在一名患有多发性肺囊肿和复发性气胸的日本患者（173600）中（2010）使用定量 PCR 鉴定了包含 FLCN 基因外显子 9 至 14 的大杂合缺失，并通过 Southern 印迹分析证实。该患者曾发生 7 次气胸，但没有皮肤损伤或肾脏疾病。