跨膜蛋白 9； TMEM9

TMEM9A
真皮乳头衍生蛋白 4；DERM4

HGNC 批准的基因符号：TMEM9

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:201,134,772-201,171,558（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM9 是一种系统发育保守的跨膜蛋白，在内体蛋白转运中具有潜在作用（Kveine et al., 2002）。

▼ 克隆与表达

Kveine 等人使用 BV173 人原 B 淋巴细胞系总 RNA 的信号序列捕获，然后进行数据库分析和前列腺 cDNA 文库的 PCR（2002）克隆了TMEM9。推导的 183 个氨基酸的蛋白质具有 N 端信号肽和中央跨膜区。 N 末端区域有 3 个富含半胱氨酸的基序和 3 个潜在的 N 糖基化位点。 TMEM9 与人和小鼠 TMEM9B 分别具有 57% 和 56% 的氨基酸同一性，并且在小鼠、红鳍鱼、线虫和黑腹果蝇中鉴定出 TMEM9 的直系同源物。 Northern blot分析在多种组织中检测到主要的1.7-kb TMEM9转录本和次要的1.1-kb TMEM9转录本，在肾上腺和甲状腺、卵巢、睾丸和前列腺中表达最高，在气管、脊髓中表达较低、胃、结肠、小肠、胸腺和脾脏。在 B 谱系、T 谱系和红系起源的人类细胞系中也检测到了这两种转录本。表位标记的 TMEM9 的蛋白质印迹分析显示出明显的二聚体形式和 3 个单体蛋白条带，其中 2 个对 N-去糖基化敏感。 Hep3-G 细胞的共聚焦显微镜显示细胞质囊泡中有荧光标记的 TMEM9，与 LAMP1（153330） 共染色，LAMP1 是晚期内体和溶酶体的标记物。

Jung 等人使用免疫荧光分析（2018）证实TMEM9主要定位于HCT116人结直肠癌细胞中的多泡体（MVB）。

▼ 基因结构

克维恩等人（2002） 确定 TMEM9 基因包含至少 6 个外显子，跨度至少 9 kb。第一个外显子是非编码的。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Kveine 等人（2002） 将 TMEM9 基因定位到染色体 1q41。

▼ 基因功能

通过数据库、定量 RT-PCR 和免疫组织化学分析，Jung 等人（2018） 发现与对照相比，结直肠癌组织和细胞中 TMEM9 表达上调，且其表达与 Wnt（见 606359）/β-catenin（CTNNB1; 116806） 信号相关基因呈正相关。过表达和敲低实验表明，TMEM9 在体外和体内激活 Wnt/β-catenin 信号传导。亲和蛋白纯化和质谱分析表明，TMEM9 结合 v-ATPase 蛋白组分 ATP6AP2（300556） 和 ATP6V0D1（607028）。 TMEM9 的 N 末端和跨膜结构域对于其与 ATP6AP2 的相互作用至关重要，但与 ATP6V0D1 无关。功能分析表明，TMEM9 通过定位到 MVB，通过促进 v-ATPase-ATP6AP2 组装来增加 v-ATPase 活性，从而导致囊泡酸化。此外，v-ATPase 是 TMEM9 通过 APC 溶酶体降解诱导 Wnt/β-catenin 信号传导激活所必需的（611731）。反过来，β-连环蛋白通过反式激活结直肠癌细胞中的 TMEM9，充当 Wnt 信号传导的正反馈调节器。 TMEM9耗尽的结直肠癌细胞在离体小鼠模型中表现出生长下降，但细胞死亡没有变化，并且形成更小的肿瘤。类似地，v-ATP酶抑制剂抑制结直肠癌细胞的增殖并降低Wnt/β-连环蛋白信号活性。

▼ 动物模型

荣格等人（2018） 发现 Tmem9 敲除小鼠能够存活，没有异常表型。 Tmem9 敲除抑制了 Apc 突变小鼠的肠道肿瘤发生并提高了存活率。