无翼型 MMTV 集成站点家族，成员 3； WNT3

癌基因 INT4； INT4

此条目中涉及的其他实体：
小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点 4，包括

HGNC 批准的基因符号：WNT3

细胞遗传学位置：17q21.31-q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:46,762,506-46,818,692（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

罗林克等人（1993） 使用小鼠 Wnt3 序列作为探针来分离人类同源物 WNT3 的基因组克隆。比较推导的小鼠和人 WNT3 蛋白序列，发现 333 个氨基酸有 4 个变化。

Huguet 等人使用核糖核酸酶保护分析（1994） 研究了 WNT 基因（包括 WNT3）在人类细胞系以及正常、良性和恶性乳腺组织中的表达。他们在乳腺细胞系和乳腺组织中检测到了 WNT3。

▼ 测绘

赖德等人（1989） 在一组染色体介导的基因转染子和常规杂交体的研究中，使用 DNA 探针将 INT4 基因分配给 17q21-q22，特别是在人类 17 号染色体上具有明确断裂的那些。更精准的定位。小鼠 MMTV 整合位点 int4 被定位到小鼠 11 号染色体上，该区域与携带 INT4 基因座的人类 17 号染色体区域同源。

罗林克等人（1993）通过同位素原位杂交将WNT3基因定位于染色体17q21。

▼ 基因功能

几项研究表明 Wnt 信号传导参与脊椎动物胚胎发生过程中主轴的形成，但没有任何 Wnt 蛋白被证明是这一过程所必需的。在小鼠中，原条形成是中胚层前后轴的第一个明显的形态学标志。刘等人（1999） 通过靶向破坏小鼠 Wnt3 基因产生了 Wnt3 -/- 小鼠。 Wnt3 -/- 小鼠发育出正常的卵圆柱体，但未形成原条、中胚层或结节。外胚层继续以未分化状态增殖，缺乏前后神经模式，但前内脏内胚层标记物得到表达并正确定位。刘等人（1999）得出结论，内脏内胚层的区域模式孤立于原条形成，但外胚层中前后神经模式的后续建立依赖于原条的衍生物。他们的研究为 Wnt3 在小鼠主轴形成中的需求提供了遗传证据。

克雷洛娃等人（2002） 研究了 Wnt 蛋白在小鼠脊髓感觉运动连接形成中的作用。利用原位杂交，当感觉轴突与外侧运动柱的运动神经元接触时，他们检测到了 Wnt3 基因的表达。在神经元培养物中，Wnt3 增加分支和生长锥大小，同时抑制对神经营养素 3（Ntf3; 162660） 敏感的轴突的轴突延伸，但对神经生长因子（NGF） 敏感的轴突则不然。在外植体培养中，腹侧脊髓分泌具有 Wnt3 样轴突重塑活性的因子，该活性被 Wnt 拮抗剂 Sfrp1（604156） 阻断。克雷洛娃等人（2002） 得出结论，WNT3 在脊髓感觉运动回路形成过程中充当肌肉传入的逆行分支和停止信号。

谎言等人（2005） 证明成体海马干/祖细胞（AHP） 表达 Wnt 蛋白的受体和信号成分，Wnt 蛋白是胚胎发育中神经干行为的关键调节因子。谎言等人（2005） 还表明 Wnt/β-连环蛋白（116806） 途径是活跃的，并且 Wnt3 在海马神经源性生态位中表达。 Wnt3 的过度表达足以增加体外和体内 AHP 的神经发生。相比之下，阻断 Wnt 信号传导在体外减少了 AHP 的神经发生，在体内几乎完全消除了神经发生。谎言等人（2005） 得出的结论是，他们的数据表明 Wnt 信号传导是成人海马神经发生的主要调节因子，并提供了 Wnt 蛋白在成人海马功能中发挥作用的证据。

施密特等人（2006）发现Wnt3在鸡视顶盖和小鼠上丘中以内侧-外侧递减梯度表达。来自不同背腹位置的视网膜神经节细胞轴突以浓度依赖性方式对Wnt3表现出分级和双相反应。 Wnt3 排斥由 Ryk（600524） 介导，以腹侧到背侧递减梯度表达，而较低 Wnt3 浓度下背侧轴突的吸引力由 Frizzled 介导（参见 603408）。体内外侧顶盖中 Wnt3 的过度表达排斥背侧视网膜神经节细胞轴突的终止区。背侧视网膜神经节细胞轴突中显性失活 Ryk 的表达导致终止区向内侧移动，促进内侧定向间质分支并消除外侧定向分支。因此，施密特等人（2006） 得出结论，经典的形态发生素 Wnt3 作为轴突导向分子，在沿内侧-外侧轴的视网膜顶盖映射中发挥作用，平衡内侧导向的 EphrinB1-EphB（参见 300035）活性。

法林等人（2016） 生成了一个表位标记的功能性 Wnt3 敲入等位基因。 Wnt3 覆盖邻近干细胞的基底外侧膜。在肠道类器官中，Wnt3 转移涉及潘氏细胞和干细胞之间的直接接触。质膜定位需要卷曲受体的表面表达，而卷曲受体又受到跨膜 E3 连接酶 RNF43（612482） 和 ZNRF3（612062） 及其拮抗剂 LGR4（606666）、LGR5（606667） 和 R-spondin（609595） 的调节。 Farin 等人通过操纵 Wnt3 分泌并阻止干细胞增殖（2016） 证明 Wnt3 通过细胞分裂而不是通过扩散以细胞结合的方式离开其来源。作者得出的结论是，干细胞膜构成了 Wnt 蛋白的储存库，而卷曲的受体周转和细胞分裂导致的质膜稀释塑造了上皮 Wnt3 梯度。

▼ 分子遗传学

Niemann 等人在患有常染色体隐性遗传四肢综合征（TETAMS1; 273395） 的土耳其近亲家庭的 4 个受影响胎儿中（2004） 鉴定出 WNT3 基因中的纯合无义突变（165330.0001）。根据受影响患者的表型发现，Niemann 等人（2004） 得出结论，WNT3 在肢体形成的早期阶段以及颅面和泌尿生殖发育中是必需的。

▼ 命名法

对于最先发现的一组相关基因是 INT1（164820），Nusse 等人（1991） 建议命名为 Wnt（发音为“wint”），这是“无翼”的助记符。同系物。产物 INT1（更名为 WNT1）编码一种新型分泌糖蛋白，与黑腹果蝇“无翅”果蝇的产物相似。基因。 INT4 基因座被重命名为 WNT3。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 四美利亚综合症 1（1 个家族）
WNT3、GLN83TER

Niemann 等人在患有常染色体隐性遗传四肢综合征（TETAMS1; 273395） 的土耳其近亲家庭的 4 个受影响胎儿中（2004） 鉴定出 WNT3 基因中的纯合 c.366C-T 转变，导致 gln83 到 ter（Q83X） 突变。预计该突变会产生仅含 82 个氨基酸的截短蛋白质。因此，WNT3 两个拷贝的功能丧失是这些患者最可能的致病机制。