含有 MYB 样、SWIRM 和 MPN 结构域的蛋白质 1； MYSM1

组蛋白 H2A 去泛素酶； 2ADUB
KIAA1915

HGNC 批准的基因符号：MYSM1

细胞遗传学位置：1p32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:58,654,743-58,700,062（来自 NCBI）

▼ 说明

去泛素酶是裂解泛素（191339） 连接的蛋白酶，从而逆转泛素连接酶的作用。去泛素酶 MYSM1 是一种金属蛋白酶，靶向单泛素化组蛋白 H2A（参见 613499），这是表观遗传转录抑制和染色质不可接近的标志。除了在细胞核中的作用外，MYSM1 也是先天免疫的关键负调节因子，它在细胞质中积累，以抑制微生物刺激下的近端模式识别受体（PRR） 信号传导（Panda 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（2001）克隆了 MYSM1，他们将其命名为 KIAA1915。转录本的 3 素数 UTR 中包含多个重复元素。推导的726个氨基酸的蛋白质具有核酸管理蛋白质的特征。 RT-PCR ELISA 检测到 MYSM1 普遍表达，在成人脾脏和肾脏中表达最高，其次是胎儿肝脏和成人卵巢、心脏和脊髓。在肝脏、胰腺、睾丸和骨骼肌中检测到更中等的表达，在胎儿脑和成人脑和肺中水平最低。 MYSM1 在所检查的所有特定成人大脑区域中表达，其中海马体和小脑的水平最高。

米山等人（2007） 报道，828 个氨基酸的 MYSM1 蛋白包含 N 端 SANT 结构域、中央 SWIRM 结构域和 C 端 JAMM 结构域。 SANT 和 SWIRM 结构域存在于染色质相关蛋白中。 JAMM 结构域存在于蛋白酶体调节亚基和转录调节子中，它们充当泛素金属蛋白酶的催化结构域。

▼ 基因功能

使用 NMR，Yoneyama 等人（2007）发现MYSM1的SWIRM结构域形成了具有5个α螺旋的紧凑的螺旋-转角-螺旋相关折叠，类似于酵母Swi3的SWIRM结构域。 MYSM1 的 SWIRM 结构域缺乏 DNA 结合活性。米山等人（2007） 还解析了 MYSM1 SANT 结构域的溶液结构，并证明它以类似于 MYB（189990） DNA 结合结构域的方式结合 DNA。

朱等人（2007） 鉴定出 MYSM1（他们将其称为 2ADUB）作为 AR 响应元件上雄激素受体（AR；313700）活性的正调节因子。全长 MYSM1 的过度表达会减少单泛素化组蛋白 H2A 的量，但不会减少单泛素化组蛋白 H2B 的量（参见 609904）。突变分析表明，MYSM1 的 JAMM 结构域内的 asp567 是组蛋白 H2A 去泛素化所必需的。人胚胎肾细胞核提取物的免疫沉淀显示，MYSM1 是调节复合物的一个组成部分，该复合物包括组蛋白乙酰转移酶 PCAF（602303）、RBM10（300080） 和 TRIP5（KIF11; 148760）。 MYSM1 是多种转录事件完全激活所必需的，包括前列腺癌细胞中 AR 调节的靶基因。通过与 PCAF 形成调节复合物，MYSM1 可以通过组蛋白乙酰化、H2A 去泛素化和接头组蛋白 H1（参见 142709）解离的逐步协调来调节转录起始和延伸。

熊猫等人（2015） 观察到，小鼠巨噬细胞系中短发夹 RNA 介导的 Mysm1 沉默与促炎细胞因子 Tnfa（191160） 和 Il1b（147720） 以及 I 型干扰素 Ifnb1（147640）、Ifna4（147564） 的诱导增强相关。和 Mx1（147150） 在 PRR 激活后。 Mysm1 在小鼠骨髓源性巨噬细胞的细胞质中积累，并通过其 SWIRM 和 MPN 结构域从 Traf3（601896） 和 Traf6（602355） 中去除 lys63 连接的多聚泛素。缺乏 Mysm1 的小鼠的病毒清除率、炎症和感染性休克的易感性增强。 Mysm1 抑制 PRR 诱导的炎症反应需要 SWIRM 和 MPN 结构域。熊猫等人（2015） 得出的结论是，MYSM1 是先天免疫的关键负调节因子，可防止自我破坏性免疫反应。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Nagase 等人（2001） 将 MYSM1 基因定位到 1 号染色体。

▼ 分子遗传学

Alsultan 等人在 2 名同胞中，由近亲沙特阿拉伯父母所生，患有骨髓衰竭综合征 4（BMFS4；618116）（2013） 鉴定了 MYSM1 基因中的纯合无义突变（E390X; 612176.0001）。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但 Alsultan 等人（2013） 假设功能丧失，并指出表型类似于在 Mysm1 缺失突变小鼠中观察到的表型（Nijnik et al., 2012）。

巴赫拉米等人（2017） 在阿拉伯近亲父母所生的 2 个同胞中发现了 BMFS4 纯合 E390X 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析没有检测到 MYSM1 蛋白的预期大小，这表明该突变导致蛋白不稳定。患者外周血细胞中磷酸组蛋白 H2AX 水平升高，表明 DNA 损伤。在紫外线诱导的细胞应激下，与对照组相比，患者细胞延迟了应激相关标记物的重新平衡、活性氧增加、细胞周期进展缺陷、细胞凋亡增加和克隆存活率降低。这些发现与基因毒性应激的易感性增加一致。

Le Guen 等人的一名患者为土耳其近亲结婚生，患有 BMFS4（2015） 鉴定了 MYSM1 基因中的纯合错义突变（H656R; 612176.0002）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。该突变发生在高度保守的催化 JAMM 结构域的残基处，该结构域具有肽酶活性，可以从缀合底物中去除泛素。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，MYSM1 蛋白的数量减少，表明该突变导致蛋白质不稳定。尽管患者的突变自发回复到野生型状态，从而解决了该疾病，但研究结果表明 MYSM1 是人类 B 细胞分化和适当的免疫血液学发育所必需的。

▼ 动物模型

江等人（2011） 生成了 Mysm1 基因敲除小鼠（Mysm1 -/-），发现它们具有生育能力且能存活，尽管它们的尾巴被截短且生长迟缓。杂合突变小鼠在形态、生长或活力方面与野生型对照没有差异。与野生型相比，Mysm1 -/- 小鼠的 B 细胞数量显着减少。对 Mysm1 -/- 小鼠骨髓 B 细胞区室的检查显示，前原 B 细胞群的频率减少，早期 B 细胞发育受阻。体外前 B 细胞集落形成测定证实，在 Mysm1 -/- 小鼠中观察到的效果是由于 Mysm1 在 B 细胞发育中的内在作用，而不是在 T 细胞谱系定型中的作用。 B 细胞发育缺陷可以通过强制表达 Mysm1 来挽救。对一组参与 B 细胞谱系定型和发育的转录因子的研究表明，Mysm1 通过介导 Ebf1 位点上的组蛋白修饰和转录因子招募来激活 Ebf1（164343） 的转录，从而控制 B 细胞谱系定型和发育。免疫共沉淀分析和酵母 2 杂交筛选表明，Mysm1 与转录因子 E2a（147141） 和 SWI/SNF 染色质重塑复合物成分 Brm（600014） 和/或 Brg1（603254） 相互作用，并且它与这些蛋白质的关联可能涉及B 细胞前体中 Mysm1 介导的 Ebf1 转录。

利亚卡思-阿里等人（2014） 发现 Mysm1 -/- 小鼠有白色的卷尾，并且毛囊间表皮和毛囊表现出异常。毛囊排列异常，不是交错排列的三胞胎。毛囊周期受到干扰，大多数毛囊处于休止期。异常滤泡间表皮的特征是完全破坏的鳞片图案。 Mysm1突变小鼠也有白色“腹部斑点”，小鼠黑素细胞迁移缺陷的标志。

赢等人（2014） 分析了 Mysm1 -/- 小鼠中骨髓细胞群的发育，包括树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞，发现敲除小鼠在常规树突状细胞和浆细胞样树突状细胞（分别为 cDC 和 pDC）的发育方面存在缺陷。发现 Mysm1 在 DC 发育中的这种要求是固有的，因为 Mysm1 缺陷的骨髓细胞无法分化为 DC，但可以通过强制表达 Mysm1 来挽救这种缺陷。对Mysm1 -/- 和野生型小鼠骨髓中造血祖细胞的比较检查表明，Mysm1 -/- 小鼠的DC发育缺陷是由于造血祖细胞和DC前体细胞的减少所致，并且Mysm1是Flt3l选择性需要的（ 600007） 诱导早期造血前体细胞的 DC 发育。 Mysm1 -/- 造血祖细胞和 DC 前体中的 Flt3（136351） 表达几乎完全消除，但 Flt3 的强制表达恢复了 DC 发育。 ChIP 测定证实 Mysm1 通过与 Flt3 启动子结合直接上调 Flt3 的表达。对共同骨髓祖细胞（CMP） 分化的检查证实了这些观察结果，因为发现 Mysm1 通过上调 Flt3 表达来诱导 CMP 的 DC 谱系规范。 ChIP 检测显示 Mysm1 通过其组蛋白去泛素酶活性控制 Flt3 转录，从而促进启动子处的转录延伸。 Mysm1 通过直接与 Pu.1 相互作用将 Pu.1（165170） 招募到 Flt3 基因座，并增强 Flt3 启动子活性。众所周知，GMCSF-α 受体（306250） 和 MCSF 受体（164770） 也可通过 Pu.1 与启动子位点的直接结合而被激活；然而，Mysm1 并未发现将 Pu.1 招募至 GMCSF-α 受体和 MCSF 受体启动子。

贝尔等人（2015） 构建了 Mysm1 和 p53（191170） 双敲除小鼠系，发现与生长迟缓且形态异常的 Mysm1 -/- 小鼠相比，Mysm1/p53 双敲除小鼠的体型和形状均正常。外貌。 p53 的缺失还以非暂时性的方式完全恢复了 Mysm1 -/- 小鼠的发育和造血异常。 Mysm1 -/- 小鼠中造血祖细胞的严重耗竭在 Mysm1/p53 双敲除小鼠中也得以恢复。骨髓移植表明，p53的缺失恢复了Mysm1缺陷的造血干细胞的自我更新和分化能力，以及Mysm1缺陷的造血干细胞和祖细胞的血细胞成分的形成。这些结果表明，观察到的 Mysm1 缺陷效应是由 p53 激活引起的。

哈夫纳-伦策尔等人（2018） 发现 p53 敲除（p53 -/-） 恢复了整体正常形态并挽救了 Mysm1 -/- 小鼠中观察到的骨质减少。在体外，来自 Mysm1 -/- 小鼠的破骨细胞缺乏形成和吸收活性。 p53的敲除部分减弱了Mysm1缺陷对破骨细胞形成、增殖和吸收活性的负面影响，并将破骨细胞的存活率恢复到野生型破骨细胞的水平。此外，Mysm1 -/- 小鼠体内破骨细胞数量和表面显着减少，但细胞凋亡率增加，而 Mysm1 和 p53 双敲除小鼠与野生型小鼠没有差异，证实了体外结果。基因表达分析显示Mysm1 -/- 成骨细胞的成骨分化能力显着降低，且这种降低与Runx2（600211）表达降低有关。然而，与野生型小鼠相比，从Mysm1 -/- 小鼠中分离的骨髓间充质干细胞（MSC）表现出相似的成骨分化能力。在 Mysm1 缺陷的 MSC 中，p53 去除促进了 MSC 的增殖和成骨分化，从而恢复了 Mysm1 -/- 小鼠的整体骨形成。原位骨切片的免疫组织学染色表明，Mysm1 -/- 和双敲除小鼠中，成骨细胞中 Runx2 的表达、骨表面 Runx2 阳性成骨细胞的数量以及含有 Runx2 阳性成骨细胞的表面百分比均显着降低。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 骨髓衰竭综合症 4
MYSM1、GLU390TER

Alsultan 等人在 2 名同胞中，由近亲沙特阿拉伯父母所生，患有骨髓衰竭综合征 4（BMFS4；618116）（2013） 在 MYSM1 基因的外显子 8 中鉴定出纯合的 c.1168G-T 颠换（c.1168G-T，NM_001085487），导致 glu390 到 ter（E390X）的取代。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但 Alsultan 等人（2013） 假设功能丧失，并指出表型类似于在 Mysm1 缺失突变小鼠中观察到的表型（Nijnik et al., 2012）。

巴赫拉米等人（2017） 在阿拉伯近亲父母所生的 2 个同胞中发现了 BMFS4 纯合 E390X 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析没有检测到 MYSM1 蛋白的预期大小，这表明该突变导致蛋白不稳定。

.0002 骨髓衰竭综合征 4
MYSM1、HIS656ARG

Le Guen 等人在一名土耳其近亲出生的患有骨髓衰竭综合征 4（BMFS4; 618116） 的患者中（2015） 在 MYSM1 基因中鉴定出纯合的 c.1967A-G 转变（c.1967A-G，NM_001085487.1），导致高度保守的催化 JAMM 结构域中的残基发生 his656 到 arg（H656R） 的取代，它具有肽酶活性，可以从缀合底物中去除泛素。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组变异服务器或 dbSNP 数据库以及内部数据库中均未发现该基因。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，MYSM1 蛋白的数量减少，表明该突变导致蛋白质不稳定。