FGR 原癌基因、SRC 家族酪氨酸激酶; FGR

加德纳-拉希德猫肉瘤病毒癌基因同源物
癌基因 FGR
FGR 癌基因
SRC2 癌基因，前

HGNC 批准的基因符号：FGR

细胞遗传学位置：1p35.3 基因组坐标（GRCh38）：1:27,612,064-27,635,185（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

加德纳-拉希德猫肉瘤病毒的细胞衍生结构域由 γ-肌节蛋白序列和称为 v-fgr 的酪氨酸特异性蛋白激酶序列组成。 Tronick 等人通过 v-fgr 探针（1985）分离出人类同源物。分析表明，人类 DNA 与所有其他逆转录病毒癌基因不同。

▼ 测绘

特罗尼克等人（1985）通过原位杂交将FGR癌基因定位于1p36.2-p36.1。通过体细胞杂交体的 Southern 分析，Nishizawa 等人（1986）证实了 FGR 基因座位于 1 号染色体上。

FGR 与之前称为 SRC2 的癌基因相同。 Le Beau 等人将后者对应到 1p36-p34（1984）使用原位杂交，Lebo 等人（1984）使用双束染色体分选和斑点印迹 DNA 分析。德拉科波利等人（1988）通过分析一组体细胞杂交体的 DNA 和通过 CEPH 家族的连锁分析，将 SRC2 分配给 1p。后面的研究表明，SRC2位点距离Rh血型位点有3.1 cM（见111700）。他们倾向于基因顺序：1pter--PND--ALPL--FUCA1--SRC2（FGR）--Rh--D1S57--MYCL。

Stumpf（2020）根据 FGR 序列（GenBank BC064382）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 FGR 基因对应到染色体 1p35.3。

▼ 分子遗传学

有关 FGR 基因变异与慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO；259680）之间可能关联的讨论，请参见 164940.0001 和 164940.0002。

▼ 动物模型

阿部等人（2019）研究了 Ali18 小鼠，这些小鼠是通过诱变筛选分离出来的，表现出自发性炎症爪子表型，包括无菌性骨髓炎和全身性骨矿物质密度降低。通过使用候选基因方法的定位克隆，他们在 Fgr 基因催化结构域 C 末端的保守残基处发现了 D502G 取代。使用 CRISPR/Cas9 引入 N 端缺失消除了 Ali19 小鼠的炎症表型，Fgr 无效突变小鼠形态正常，但同一区域出现框内突变和错义突变的小鼠继续表现出该表型。激酶测定实验表明，与野生型 Fgr 相比，突变蛋白的 C 末端磷酸化减少，表明 D502G 是一种功能获得性突变。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
FGR，ARG118TRP（rs774209795）

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO；259680）的贡献尚未得到证实。

通过对 99 名患有慢性复发性多灶性骨髓炎先证者（CRMO; 259680）的队列进行外显子组测序，Abe 等人（2019）鉴定了一名儿童（病例 1），其已知 CRMO 易感性基因突变呈阴性，其 FGR 基因中 G 至 A 转变（chr1.27,948,146G-A，GRCh37）杂合，导致 arg118-to SH3 结构域远端环附近的 β 链中的 -trp（R118W）取代。该突变被证明是在先证者中从头出现的，在 gnomAD 数据库中以 1.2 x 10（-5）的次要等位基因频率存在。激酶测定实验表明，与野生型 FGR 相比，突变体的磷酸化显着降低。由于突变构建体显示出激酶活性降低，作者表示，R118W 突变在 CRMO 发病机制中的作用很难确定，需要进一步研究。患者X光片显示右股骨远端出现溶骨性病变，伴有硬化和骨膜抬高。 MRI 显示左侧骶髂关节的髂骨侧和骶侧 STIR 信号强度增加。

.0002 意义未知的变体
FGR、PRO525SER（rs143850913）

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO；259680）的贡献尚未得到证实。

通过对 99 名患有慢性复发性多灶性骨髓炎先证者（CRMO; 259680）的队列进行外显子组测序，Abe 等人（2019）鉴定了一名儿童（病例 2），其已知 CRMO 易感性基因突变呈阴性，其 FGR 基因中 G 至 A 转变（chr1.27,939,442G-A，GRCh37）杂合，导致 pro525-to -ser（P525S）取代位于与 SH2 结构域相互作用的 C 端尾部内的保守残基处。该突变在 1 个可获得 DNA 的亲本中不存在，但在 gnomAD 数据库中以 3.5 x 10（-4）的次要等位基因频率存在。激酶测定实验表明，与野生型 FGR 相比，突变体的磷酸化显着增加。患者 MRI 显示左侧腓骨远端和右侧髋臼骨盆的 STIR 图像信号强度增加。非类固醇抗炎治疗 9 个月后重复 MRI 显示左侧髋臼病变有所改善。