毛细血管畸形-动静脉畸形1； CMAVM1

毛细血管畸形-动静脉畸形； CMAVM

有证据表明毛细血管畸形-动静脉畸形-1（CMAVM1）是由染色体 5q14 上的 RASA1 基因（139150）杂合突变引起的。

▼ 说明

毛细血管畸形-动静脉畸形-1（CMAVM1）是一种常染色体显性遗传疾病，以非典型毛细血管畸形（CM）为特征，通常与快流血管畸形相关，包括动静脉畸形（AVM）和动静脉瘘（AVF），Parkes Weber综合征（PKWS）。 CM 通常是多焦点的，周围有一个带有中心红点的浅色光晕；它们的数量随着年龄的增长而增加。 AVM 通常发生在大脑、面部或四肢。颅内 AVM 包括盖伦静脉动脉瘤畸形（VGAM）。 Parkes Weber 综合征是 CMAVM 的一种特殊类型，表现为肢体过度生长，更常见的是影响其中一个下肢（Eerola 等人，2003 年；Revencu 等人，2013 年；Johnson 和 Navarro，2017 年）。 Parkes Weber 综合征的特征是皮肤发红，并伴有潜在的多个微型 AVF，与受影响肢体的软组织和骨骼肥大有关（Mulliken 和 Young，1988）。

毛细血管畸形-动静脉畸形的遗传异质性

另请参见 CMAVM2（618196），由染色体 7q22 上的 EPHB4 基因突变引起。

▼ 临床特征

毛细血管畸形或“鲜红斑痣”（参见 163000）是一种常见的皮肤血管异常，表现为红色黄斑斑点，随着时间的推移颜色会变深。 Eerola 等人报告了六个家庭（2003）表现为非典型毛细血管畸形，呈多发性、小、圆形至椭圆形、粉红色。在这 6 个家族中，毛细血管畸形与动静脉畸形、动静脉瘘（AVF）或 Parkes Weber 综合征相关。埃罗拉等人（2003）将这种由 RASA1 突变引起的表型命名为“毛细血管畸形-动静脉畸形”（CMAVM）。

布恩等人（2005）综述了与 RASA1 基因突变相关的 CMAVM。

在一项针对 100 名 CMAVM 患者的研究中，Revencu 等人（2013）观察到一些人的皮肤区域有许多直径 1 厘米的白色苍白光晕，中间有一个红色点状斑点。

▼ 测绘

Eerola 等人在一项针对 13 个患有家族性毛细血管畸形的家庭的研究中（2002）在 5q14-q21 上确定了一个易感位点，他们将其命名为 CMC1。在后来的研究中，Eerola 等人（2003）使用一个新家族将轨迹缩小到 5 cM。

▼ 分子遗传学

Eerola 等人的 5 厘米间隔（2003）绘制了 CMC1 基因座图，发现了 8 个特征基因，其中 3 个被认为是具有功能意义的候选基因：RASA1（139150）、EDIL3（606018）和 MEF2C（600662）。他们对 17 个家族的编码 p120-RasGAP 的 RASA1 基因进行了突变筛查。在 6 个患有 CMAVM 的家族中检测到杂合失活 RASA1 突变（参见例如 139150.0004-139150.0005）。埃罗拉等人（2003）表明表型变异可以通过 p120-RasGAP 参与各种生长因子受体的信号传导来解释，这些生长因子受体控制多种细胞类型（包括血管内皮细胞）的增殖、迁移和存活。

Hershkovitz 等人在 3 个患有毛细血管畸形的德系犹太人家庭中受影响的成员中（2008）鉴定了 RASA1 基因的杂合突变（139150.0006-139150.0008）。仅在其中 1 个家族中发现动静脉畸形，这表明 RASA1 相关 CMAVM 的表型谱可以包括仅患有毛细血管畸形的患者。

在对 261 名患有 CMAVM 和相关表型的个体进行的一项综合回顾性和前瞻性研究中，Revencu 等人（2013）筛查了 RASA1 基因突变，并在 100 名个体中的 68 名中发现了 58 名患有 CMAVM 的人，而在患有相关疾病的人中没有发现 58 名，其中包括 100 名患有常见 CM 的人，37 名患有 Sturge-Weber 综合征的人，以及 24 名患有 AVM 的人。

雷文库等人（2013）分析了 CMAVM 患者先天性 Parkes-Weber 病变中产生的神经纤维瘤的 DNA，该患者之前已证实 RASA1 基因存在种系突变。 DHPLC 洗脱曲线表明组织中野生型等位基因功能丧失。 SNP 阵列显示 5q 染色体（包括 RASA1 基因）和 22 号染色体的一部分（包括 NF2 基因）发生嵌合丢失（607379）。 NF2 基因测序显示组织中存在无义突变，但血液中没有。作者认为 NF2 基因中的 2 次命中可以解释神经纤维瘤的发生，并且他们推测 5q（包括 RASA1 基因）的体细胞缺失与 Parkes Weber 病变的发病机制有关。

▼ 发病机制

另一种遗传性血管畸形，即脑毛细血管畸形（CCM; 116860），也与 Ras 信号传导失调有关。突变蛋白 KRIT1（604214）最初被鉴定为 Rap1a（179520）（Ras 转化拮抗剂）的结合伴侣。 KRIT1 还被证明可以结合 ICAP1（607153），这是一种连接整合素和肌节蛋白细胞骨架的蛋白质，这意味着 CCM 发病机制中存在整合素信号传导介导的细胞粘附过程。 CMAVM 和 CCM 可能是由于相似的细胞过程，因为 p120-RasGAP 可以结合 Rap1a，而 Rap1a 在整合素介导的细胞粘附中具有重要作用。值得注意的是，在某些患有 CCM 和 KRIT1 突变的家族中，一些成员还具有以过度角化毛细血管静脉畸形为特征的皮肤病变（Labauge et al., 1999; Eerola et al., 2000）。

▼ 历史

Parkes Weber 综合征由 F. Parkes Weber（1863-1962）描述，他的名字也与遗传性出血性毛细血管扩张症（187300）、Sturge-Weber 综合征（185300）、Weber-Christian 病和 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征联系在一起（149000）。