免疫缺陷16； IMD16

OX40 缺乏症

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明，immunodeficiency-16（IMD16） 是由染色体 1p36 上 OX40 基因（TNFRSF4; 600315） 的纯合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 说明

Immunodeficiency-16 是一种常染色体隐性遗传性原发性免疫缺陷，与儿童经典卡波西肉瘤以及由于完全功能性 OX40 缺陷导致的 T 细胞记忆免疫反应不良相关（Byun 等人，2013）。

▼ 临床特征

尽管大多数人感染人类疱疹病毒（HHV）-8 时没有症状，但仍有一小部分人在一生中的某个时刻患上卡波西肉瘤（KS；请参阅 148000），并且 HIV-1 感染（请参阅 609423）或通过器官移植治疗引起的免疫抑制。沙欣等人（2010） 报道了一名 HIV-1 血清阴性的土耳其女孩，她有近亲父母和 KS。他们将该患者称为病例 3。她 9 岁时就诊，左手出现卡波西样血管内皮瘤病变，右肩和大腿出现结节性病变，脾肿大，全血细胞减少。皮肤活检确诊为 KS，骨髓活检、培养和特异性 IgG 诊断为婴儿利什曼原虫。两性霉素脂质体治疗后，皮肤病变、脾肿大、全血细胞减少和骨髓异常得到缓解。五年后，经活检证实的 KS 病变再次出现在患者的大腿和脚上。皮肤活检显示典型的梭形细胞和 HHV-8。 IFNA2（147562） 治疗不成功，长春花碱治疗也未能阻止新病变的出现。通过依托泊苷治疗，病变成功消退。患者父母及妹妹身体健康，弟弟有下呼吸道感染病史。

▼ 遗传

Sahin 等人报告的免疫缺陷 16 在家庭中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

免疫缺陷 16 是由 OX40 基因突变引起的，该基因位于染色体 1p36.33 上（Gross，2014）。

▼ 分子遗传学

拜恩等人（2013） 研究了 Sahin 等人报告为病例 3 的患者（2010 年）19 岁。纯合性作图和全外显子组测序鉴定出 OX40 基因中的纯合 arg65 至 cys（R65C；600315.0001）突变。 R65 在进化上并不保守，但它与高度保守的残基 cys64 相邻，后者与高度保守的 cys46 形成二硫键，表明 R65C 可能会中断键的形成。患者的父母、一个妹妹和一个弟弟都是 R65C 和 HHV-8 血清阳性杂合子，但他们没有 KS。土耳其和人类基因组多样性面板对照中不存在 R65C 突变。拜恩等人（2013） 指出该患者的免疫表型与缺乏 Ox40 的小鼠的免疫表型很大程度上重叠。

▼ 发病机制

Byun 等人使用流式细胞术分析（2013） 证明带有 R65C 突变的 OX40 在 T 细胞上表达较差。激活的对照 T 细胞的免疫印迹分析显示 50-kD OX40 蛋白的表达，其中一小部分为 35 kD。然而，在 R65C 杂合子和纯合子患者中，35-kD 形式占主导地位，它与未成熟的碳水化合物相关并且完全在细胞内。患者的 T 细胞无法结合 OX40L（TNFSF4；603594）或对其做出反应，表明 OX40 功能完全缺乏。所有家庭成员都有 BCG 疫苗接种史，但只有患者的 T 细胞未能对结核菌素刺激产生 IFNG（147570） 产生反应。尽管许多回忆抗原呈血清阳性，但患者并未对这些抗原产生 T 细胞反应。拜恩等人（2013） 提出患者对 KS 的高度易感性可能是由于无法与 OX40L 相互作用所致，OX40L 在 HHV-8 感染的内皮细胞上高表达。