蛋白脂蛋白1； PLP1

蛋白脂蛋白，髓磷脂； PLP
亲脂蛋白

此条目中涉及的其他实体：
DM20，包含

HGNC 批准的基因符号：PLP1

细胞遗传学位置：Xq22.2 基因组坐标（GRCh38）：X:103,776,506-103,792,619（来自 NCBI）

▼ 说明

蛋白脂质蛋白或亲脂蛋白是中枢神经系统（CNS）中髓磷脂的主要成分（Diehl et al., 1986）。

▼ 克隆与表达

Diehl 等人使用 PLP 特异性 cDNA 克隆（1986）从人类基因组文库中分离出编码 PLP 的人类基因。该基因编码 276 个氨基酸的多肽，具有 5 个强疏水性结构域，作为反式和顺式膜片段与脂质双层相互作用。

髓磷脂蛋白脂质蛋白的 2 种异构体 PLP 和 DM20 是非常疏水的整合膜蛋白，约占成人中枢神经系统髓磷脂蛋白质含量的一半。编码它们的 mRNA 是通过单个基因的初级转录物的选择性剪接合成的。 PLP 基因的蛋白质编码区的核苷酸序列在所有研究的物种中高度保守。例如，人类、大鼠和小鼠 PLP 之间没有氨基酸差异（Yool 等，2000）。

Dhaunchak 和 Nave（2007）指出，PLP 和 DM20 都是四跨膜蛋白，具有细胞内 N 和 C 末端、2 个细胞外环（EC1 和 EC2）和一个细胞内环，DM20 中的细胞内环比全长 PLP 中的短。 EC1 和 EC2 在体内与髓磷脂中的相对膜相互作用，并且 EC2 包含 2 个二硫桥。

Lauriat 等人使用定量 RT-PCR（2008）发现，从胎儿到成年（直至 46 岁），人类前额皮质中 PLP 和 DM20 的表达均随年龄呈线性增加。海马体的表达也受到发育调节，在 1 至 2 个月和 1 至 2 岁之间大幅增加，随后在年龄较大的儿童和成人中趋于平稳。

▼ 基因结构

迪尔等人（1986）确定人类 PLP 基因包含 7 个外显子，跨度约为 17 kb。威尔金斯等人（1991）报道了对 PLP 基因外显子 6 内含子区域 5-prime 的碱基序列的校正，如 Diehl 等人发表的（1986）；该位点含有 3 个而不是 4 个胸苷。

▼ 测绘

Willard 和 Riordan（1985）使用牛 cDNA 探针对体细胞杂交 DNA 进行 Southern 印迹分析，将该基因分配给人类 Xq13-q22。他们还将该基因分配给了小鼠的 X 染色体。

马太伊等人（1986）通过原位杂交将 PLP 对应到 Xq22。 Willard 等人通过一组杂交体分离了由辐射诱导断裂定义的 X 染色体部分（1987）发现 PLP 对应到 PGK1（311800）远端和 PRPS（311850）近端；然而，PLP 显示出与 GLA（300644）的完全共偏析，它一定非常接近。

▼ 基因功能

斯旺顿等人（2005）发现来自猪脑的内源性 Plp 在髓磷脂中形成稳定的寡聚体，分子量约为 40 和 60 kD，分别对应于二聚体和三聚体。对小鼠 Plp 的体外研究表明，野生型 Plp 在超过 24 小时后以单体形式离开内质网（ER），并形成稳定的寡聚体，最有可能在细胞表面形成。相比之下，各种形式的突变型 Plp，包括 A242V（300401.0019），仍在 ER 中时迅速组装成类似于野生型寡聚体的稳定寡聚体。大多数突变寡聚体保留在内质网中。斯旺顿等人（2005）假设突变 PLP 具有功能获得效应，其中寡聚物可能压倒 ER 降解机制或可能对细胞有毒。

Quaking（QKI; 609590）蛋白结合 RNA 并调节 RNA 剪接、细胞内定位、稳定性和翻译。 Lauriat 等人使用定量 RT-PCR（2008）发现 qk（e5）小鼠大脑中 Plp1 的表达减少，这表明所有 3 种 Qki 亚型的表达减少。劳里亚特等人（2008）得出结论认为 QKI 可能是 PLP1 表达所必需的。

少突胶质细胞中的髓鞘筏是富含胆固醇和半乳糖神经酰胺的特殊膜结构域。 PLP 在生物合成过程中与髓磷脂筏结合，并随髓磷脂筏转移至质膜。 Simons 等人使用幼仓鼠肾（BHK）细胞和原代小鼠少突胶质细胞（2002）表明，过表达的野生型 Plp 在内体/溶酶体区室中积累，并在那里隔离胆固醇，而不是伴随髓磷脂筏到达质膜。 Plp 和胆固醇的内体/溶酶体积累导致去污剂不溶性胆固醇和 Plp 量的增加以及髓磷脂筏标记物的错配。免疫组织化学分析显示，与野生型小鼠相比，过表达 Plp 的转基因小鼠矢状脑切片中 Plp 和溶酶体标记 Lamp1（153330）的共定位增加了 10 倍。西蒙斯等人（2002）得出结论，PLP 的过度表达导致胆固醇和 PLP 的内体/溶酶体积累以及筏成分的错误转移，导致髓鞘形成紊乱和少突胶质细胞活力降低。

▼ 分子遗传学

威拉德等人（1987）使用 PLP cDNA 和 PLP 基因上游和内部的基因组探针，研究了 9 名患有 Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD; 312080）男孩的 PLP 基因结构。 9 个样本之一显示异常 Southern 印迹模式，与 PLP 基因缺陷一致。

克莱默斯等人（1987）在一名男孩身上发现了 X 染色体近端长臂的插入易位，该男孩在尸检中表现出典型的 PMD 表现。使用大量 X 特异性探针和几个 X-Y 特异性探针鉴定 Xq21-q22 的重复。似乎存在 2 个完整的 PLP 基因拷贝。这种重复显然是由于新生突变所致，因为母亲具有正常的女性核型。重复一定是由第一次减数分裂期间 2 条母体 X 染色体之间的相互作用引起的，所研究的 2 个标记位点上存在 2 个可区分的等位基因就证明了这一点。

在一个有 4 名男性患有 PMD 典型表现的家庭中，Pratt 等人（1992）在外显子 3 的核苷酸 193 处发现了 C 到 G 的颠换。这种变化不应导致蛋白质中的氨基酸变化，但确实导致了 HaeIII 限制性位点的丢失，该位点与该家族中的疾病一致。在 110 条不相关的 X 染色体中没有发现这种变化。在受影响的雄性的 PLP 外显子中没有发现其他序列缺陷，该家族的致病原因仍然未知。特罗法特等人（1991）报道了外显子 4 中的沉默突变，导致获得 AhaII 限制位点。与 HaeIII 变异不同，AhaII 多态性在正常人群中很常见（0.26）。

霍德斯等人（1993）对蛋白脂质蛋白进行了广泛的综述，其中包括发现与疾病相关的 36 个等位基因变异的列表。这些包括所有 7 个外显子中的点突变，主要是在外显子 3、4 和 5 内。此外，3-prime 非翻译区有 1 个突变、4 个重复、1 个完全缺失和一个重排。他们发现，大约 30% 被诊断为 Pelizaeus-Merzbacher 病的患者的蛋白脂质蛋白基因的编码部分存在突变。尽管这些突变通常是隐性的，但一些突变在女性中经常表达。

Saugier-Veber 等人使用候选基因方法（1994）表明对应到 Xq22（SPG2; 312920）的 X 连锁痉挛性截瘫形式的突变是由于 PLP 基因的突变造成的（参见 300401.0012）。 SPG2 中发现的 his139-totyr 突变导致 PLP 突变，但 DM20 正常。

井上等人（1996）使用比较多重 PCR 作为基因剂量的半定量测定，检查了 5 个 PLP 基因中没有外显子突变的 PMD 家族。在 4 个家族中鉴定出 PLP 基因重复，并通过光密度 RFLP 分析在 3 个家族中确认了 PLP 基因重复。因此，PMD 可能是由 PLP 基因的重复或缺失（Raskind 等，1991）以及点突变引起的。这种情况与腓骨肌萎缩症1a型（CMT1A；118220）类似，可能是由PMP22基因（601097）的重复、缺失或点突变引起的。井上等人（1996）提出，由于同源髓磷脂蛋白基因 PMP22 在大多数 CMT1A 患者中重复，PLP 基因过量可能是 PMD 的重要遗传异常，并影响髓磷脂形成。

大多数患者的 PMD 是由 PLP1 基因的重复引起的，而 PLP1 基因的缺失则很少见。井上等人（2002）研究了这些亚微观染色体重排的基因组机制。他们鉴定了 3 个具有 PLP1 缺失的家族（包括 Raskind 等人（1991）描述的 1 个家族），这些家族是由 3 个不同的过程产生的。在 1 个家族中，PLP1 缺失是由于整个 PLP1 基因在 19 号染色体端粒上的母体平衡亚显微插入易位所致。19q 端粒上的 PLP1 可能由于位置效应而失活，因为健康的男性同胞携带相同的 der（19）染色体和正常 X 染色体。删除片段的基因组图谱显示，删除片段比大多数 PLP1 重复片段要小，并且仅涉及其他 2 个基因。井上等人（2002）假设缺失并不常见，因为只有较小的缺失才能避免导致不孕或致死。对缺失断点两侧 DNA 序列的分析揭示了易位家族中的 Alu-Alu 重组。在其他两个家族中，没有发现断点侧翼的同源序列，但远端断点嵌入新的低拷贝重复序列中，表明基因组结构可能参与刺激这些重排。在 1 个家族中，连接序列揭示了复杂的重组事件。数据表明 PLP1 缺失可能是由非同源末端连接引起的。

霍德斯等人（1999）指出PLP分子的4个密码子是已知的，其中已经鉴定出超过1个氨基酸取代：缬氨酸-165到谷氨酸或甘氨酸，亮氨酸-45到脯氨酸或精氨酸，天冬氨酸-202到天冬酰胺或组氨酸，和亮氨酸223变为异亮氨酸或脯氨酸。

米莫特等人（1999）调查了82个严格挑选的散发性PMD病例，发现77%有PLP突变。完整的 PLP 基因重复是最常见的异常（62%），而基因编码或剪接位点区域的点突变较少出现（38%）。在 22 个点突变的情况下，68% 的母亲为突变杂合子，如果男性和女性生殖细胞的突变率相同，则该值与三分之二的携带者母亲的预期值相同。与此形成鲜明对比的是，在 34 个重复病例中，91% 的母亲是携带者，该值显着偏向男性，估计男性/女性突变频率（k）为 9.3。此外，Mimault 等人（1999）观察了 17 个三代家庭中父母代和祖父母代之间的新生突变，这使得可以直接估计 k 值（k 为 11）。同样，仅在重复中观察到显着的雄性突变失衡。重复中这种强烈的男性偏向的机制可能涉及不平等的姐妹染色单体交换，因为在 PLP 相关疾病中已报道了导致轻微临床表现的 2 个缺失事件。

霍德斯等人（2000）描述了 2 个家族，其中患有 PMD 的男性除了 Xq22 上有一个正常拷贝外，在 X 染色体短臂上也有一个 PLP 基因拷贝。在第一个家族中，首先通过 PLP 基因内 AhaII 二态性杂合性的存在检测到额外的拷贝。 FISH 分析显示 Xp22.1 上有一个额外的 PLP 副本，但标准核型分析无法检测到染色体重排。该家族的另外 3 名受影响男性也有类似的发现。在第二个具有 PMD 症状的不相关家族中，细胞遗传学分析显示 X 染色体存在中心周倒位。在几个受影响的家庭成员携带的倒置 X 染色体中，FISH 在 Xp11.4 和 Xq22 处显示 PLP 信号。作者指出，伍德沃德等人（1998）报道了一个家族，其中受影响的成员在染色体的 Xq26 处检测到了一个额外的 PLP 基因拷贝，而该染色体的带型模式是正常的。鉴定出 3 个孤立的 PLP 在非连续位点重复的家族表明，这种重复可能是遗传性疾病相对常见但以前未被发现的原因。

霍布森等人（2000）在来自 4 个家庭的 5 名 PMD 患者中发现了 PLP1 基因非编码区的 4 个新突变。其中 3 个突变，2 个点突变和 1 个缺失（300401.0023-300401.0025），涉及内含子 3 的剪接供体位点，该位点参与 PLP 和 DM20 的选择性剪接。第四个突变（300401.0022）导致外显子 6 的跳跃。在 4 个家庭中的 3 个中检测到有轻微症状或无症状的女性突变携带者。

尤尔等人（2000）回顾了人类疾病和动物模型中 PLP 突变的机制。

李等人（2006）报道了一名患有轻度 SPG2 的患者。尽管 PLP1 基因没有突变、重复或缺失，但详细的分子分析在患者及其未受影响的母亲的 PLP1 基因下游约 136 kb 处检测到小于 150 kb 的小重复。李等人（2006）表明，由于患者相对温和的表型与 PLP1 缺失突变相似，因此重复导致了 PLP1 基因通过位置效应的沉默。

Dhaunchak 和 Nave（2007）发现，对应到 PLP/DM20 EC2 的大多数与 PMD 相关的突变会干扰转染少突胶质细胞中正确的分子内二硫键的形成，导致异常的蛋白质交联、ER 保留和未折叠蛋白质反应的激活。突变体 PLP/DM20 的表面表达得到恢复，并且通过去除 2 个半胱氨酸恢复未折叠蛋白反应。 Dhaunchak 和 Nave（2007）得出结论，共价蛋白交联是 ER 滞留的原因，而不是结果。

▼ 基因型/表型相关性

卡尤克斯等人（2000）通过 PCR 扩增和对 PLP1 基因的 7 个编码区和剪接位点进行测序，研究了 52 个 PMD 和 28 个 SPG 家族，这些家族没有大量 PLP 重复或缺失。 29 例（56%）PMD 病例和 4 例（14%）SPG 病例发现异常。在检测到的 33 个突变中，23 个是错义突变，3 个是移码缺失/插入突变，7 个是剪接位点突变。发现临床严重程度与突变的性质相关。严重形式的 PMD 最常与外显子 2 和 4 的错义突变相关，导致其他 DM 蛋白中高度保守的位置发生氨基酸变化。轻度 PMD 常常是由突变引起的，导致产生截短的蛋白质或错义突变。这些突变主要影响外显子 5，导致胞质外 C-D 环中仅部分保守的氨基酸被取代。 SPG 与剪接位点突变或 PLP 特异性 B-C 环的变化有关。

携带导致 PMD 的 PLP 基因亚显微重复的女性携带者通常无症状。井上等人（2001）描述了 2 名不相关的女性患者，她们患有轻度 PMD 或痉挛性截瘫。 1 名患者的临床特征以及头颅磁共振成像和脑干听觉诱发电位结果在 10 年内显着改善。另一名患者出现痉挛性截瘫，最初被诊断为脑瘫，但临床症状也有所改善。间期荧光原位杂交分析发现两名患者均存在 PLP 基因重复。对家庭成员进行的相同分析表明，两名患者的重复都是从头发生的。在这两名患者中均未发现外周淋巴细胞中 X 失活的偏差，也未发现 PLP 基因编码的改变。这些发现表明，具有 PLP 基因重复的女性偶尔会表现出早发性神经表型。井上等人（2001）假设显着的临床改善是由于选择有利的 X 失活模式后表达 1 个 PLP 基因拷贝的少突胶质细胞进行髓磷脂补偿的结果。这些发现表明少突胶质细胞在中枢神经系统髓磷脂形成中的可塑性，并表明干细胞移植疗法的潜在作用。

Inoue（2005）在一篇详细的综述中指出，导致 PLP1 基因重复的基因组重排是 PMD 的最常见原因（占 60% 至 70% 的病例）。在 PMD 中尚未观察到常见的 PLP1 等位基因和创始人效应。 DM20 中剪接的外显子 3B 的突变主要导致 SPG2 表型，因为 DM20 被认为是完整的。同样，截短突变会导致相对温和的表型，很可能是因为无义介导的衰变导致了突变 mRNA 的降解。大多数点突变导致严重的髓鞘形成障碍疾病的事实表明，突变蛋白可能通过错误折叠蛋白的积累而发挥细胞毒性作用。

Hurst 等人利用韦恩州立大学的图表审查汇编的临床数据，该图表审查了 40 个患有 PMD 的家系，其中包括 55 名男性和 56 名携带者女性（2006）研究了女性携带者的神经系统症状。他们根据疾病严重程度和 PLP1 基因内的遗传病变类型对患者进行分类，然后使用非参数 t 检验和方差分析来分析临床数据。赫斯特等人（2006）得出的结论是，他们的分析正式证明了男性轻度疾病与携带者女性亲属症状之间的联系。相反，在男性中引起严重疾病的突变很少在女性携带者中引起临床症状。女性患病风险最大的是无义/插入缺失或无效突变。错义突变具有中等风险。最低的风险（代表大多数患有 PMD 的家庭）与 PLP1 基因重复有关。赫斯特等人（2006）得出的结论是，对 PMD 和痉挛性截瘫携带者女性的有效遗传咨询必须包括对受影响男性亲属疾病严重程度的评估。

▼ 细胞遗传学

伍德沃德等人（2005）描述了 Pelizaeus-Merzbacher 病患者 X 染色体 59 个片段重复的基因组结构，其中包括 PLP1 基因。他们报告了 13 个连接序列，可以深入了解潜在的机制。尽管近端断点变化很大，但远端断点往往聚集在低拷贝重复序列（LCR）周围（50% 的情况下），并且每个重复事件似乎都是唯一的。他们对数据的解释表明串联重复是由耦合的同源和非同源重组机制形成的。他们建议通过姐妹染色单体的单侧同源链入侵来修复双链断裂，然后进行 DNA 合成并将非同源末端与断裂的另一端连接。这与其他基因组疾病相反。

Lee 等人使用阵列 CGH 和断点序列分析不同大小的 PMD 相关 PLP1 非重复重复（2007）发现了散布的正常拷贝数的 DNA 片段，以及重复中包含的三重序列以及连接处的序列复杂性。研究结果与简单的重组模型不一致。李等人（2007）提出了复制叉停滞和模板切换（FoSTeS）模型来解释与该疾病相关的复杂复制和删除重排。

卡瓦略等人（2011）鉴定了复杂的基因组重排，其中包括 MECP2（300005）和 PLP1 位点基因组片段的混合重复和三重。这些复杂的重排的特点是在 11 个不相关受试者的重复中嵌入了三重片段。值得注意的是，在每个重排形成过程中仅产生 2 个断点连接。所有复杂的重排产物共享一个共同的基因组组织，即重复-反向三倍体-重复（DUP-TRP/INV-DUP），其中三倍体片段倒置并位于直接定向的重复基因组片段之间。卡瓦略等人（2011）提供的证据表明，DUP-TRP/INV-DUP 结构是由可分隔超过 300 kb 的反向重复序列介导的，这种基因组结构显然导致对此类复杂重排的敏感性。

巴拉姆贝吉等人（2019）分析了 50 名患有 Pelizaeus-Merzbacher 病的无关男性患者的基因组重排和 PLP1 拷贝数增加。高密度定制阵列分析显示，33 名患者存在单个重复，范围从 122 kb 到约 4.5 Mb，17 名患者存在复杂的基因组重排（CGR）。在 CGR 患者中，9 名患者具有由复制中性区域分隔的散布重复模式，3 名患者具有侧翼重复的三倍体，并且在其他 5 名患者中发现了具有其他复杂性的重排。作者通过 PCR 扩增在 50 名患者中的 40 名中确定了至少一个断点连接。在 26% 的测序连接点（范围为 2 至 9 bp）中发现了微同源性，并且在大约 33% 的连接点中观察到了微同源性的证据。巴拉姆贝吉等人（2019）还对已发表的 PLP1 重排进行了荟萃分析，其中包括来自 124 个不相关个体的 159 个连接点。他们发现 55% 的个体中存在单一重复，而 20% 的个体中最常见的 CGR 是三重两侧的重复。在大约 32% 的连接点中，有微同源性的证据，在 22% 的连接点案例中，有微同源性的证据。巴拉姆贝吉等人（2019）的结论是，微同源性可能通过促进模板转换在 PLP1 位点的基因组重排中发挥作用，并且可能是微同源性介导的断裂诱导复制（MMBIR）的指标。这可能支持 FoSTeS/MMBIR 作为导致 PLP1 基因座重排的主要机制的作用。

▼ 动物模型

读头等人（1994）生成了表达野生型 Plp 基因常染色体拷贝的正常小鼠系，发现 Plp 基因剂量增加 2 倍会导致髓鞘形成不足、星形细胞增多、癫痫发作和过早死亡。他们得出的结论是，髓鞘形成过程对 PLP 基因表达的准确水平非常敏感。

荣格等人（1996）指出小鼠 Plp 基因中的 3 个突变与髓鞘形成障碍有关：“jimpy”，“jimpy”。导致跨膜结构域 4（TM4）丢失的剪接突变，“jimpy（msd）”， TM4 中的 ala242 到 val 突变，以及“rumpshaker” TM2 中的 ile186 突变为 thr。使用针对细胞表面表位和 Plp C 末端的抗体，Jung 等人（1996）表明所有这 3 种小鼠 Plp 突变都会导致蛋白质错误折叠。他们得出的结论是，突变型 PLP 和 DM20 蛋白的错误折叠会导致它们在细胞内滞留，并干扰少突胶质细胞的分化和存活。

埃德加等人（2004）发现 Plp1 缺失小鼠的视神经轴突在结节复合体远端区域逐渐形成膜细胞器的局灶性聚集。靠近节点的轴突要么正常，要么受到较小程度的影响，表明快速逆行轴突转移存在缺陷。肿胀区域内的轴突细胞骨架被破坏，神经丝和微管被细颗粒状无定形材料取代。少突胶质细胞缺乏 Plp1 会导致底层轴突的转移受损，从而导致膜细胞器的多灶性积累。埃德加等人（2004）得出结论，少突胶质细胞在调节某些轴突转移功能中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（27 个选定示例）：

.0001 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、PRO215SER

Gencic 等人在患有经典型（I 型）PMD（312080）的患者中（1989）描述了 PLP 基因外显子 5 中的错义突变，其中 C 到 T 的转变在蛋白质的羧基末端产生了脯氨酸的丝氨酸取代。阿布埃洛等人（1989）还证明了 PLP 外显子 5 中的单核苷酸变化，导致残基 215 被丝氨酸取代脯氨酸。他们在携带者母亲和 2 个受影响男性的 2 个姐妹中发现了突变。

.0002 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、TRP162ARG

Koeppen 等人调查了患有经典 PMD（312080）的家庭（1987），哈德森等人（1989）发现 T 到 C 的转变导致 PLP 蛋白 4 个疏水结构域之一中带电氨基酸残基精氨酸取代色氨酸。外显子 4 中的 CGG 变为 TGG 导致了 trp162 的取代。

.0003 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、PRO14LEU

Trofatter 等人通过聚合酶链式反应（PCR）（1989）对一名患有 PMD 的男性（312080）的 PLP 基因的外显子进行了扩增、克隆和测序，该男性来自一个受到广泛影响的印第安纳州家庭。他们在第二个外显子的核苷酸 40 处发现了从 C 到 T 的碱基对转变。在第二种不相关的 PMD 亲属中，其疾病形式较温和，但没有发现 C 到 T 的转变。他们发现这个亲属的C-T转变与疾病之间存在完美的联系； lod 分数 = 4.27，theta = 0.0。 C 到 T 的突变预示着 pro14 到 leu 的取代。

.0004 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、THR155ILE

普拉特等人（1991）在德国 PMD 家族中的 2 名受影响男性和 2 名专性携带者中发现 PLP 基因外显子 4 中的 C 到 T 转变（312080）。这种突变将第 155 位氨基酸从苏氨酸变为异亮氨酸并消除了 HphI 位点，但在 108 条正常染色体中不存在这种突变。与磁共振成像结果相比，该家系的连锁分析结果有5个一致，1个不一致。

.0005 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、VAL218PHE

范丁等人（1991）使用 PCR 进行 DNA 扩增，研究了来自 15 个无关家族的 17 名患者的 PLP 基因编码区，这些患者具有相似的 Pelizaeus-Merzbacher（312080）表型。在 1 例周围神经 PLP cDNA 扩增中，显示出与疾病无关的沉默 T 至 C 转变。在 1 个家族中观察到 218 号缬氨酸变为苯丙氨酸。范丁等人（1991）研究了这个 4 代家族中 19 名受试者的突变等位基因的遗传情况，发现 phe-218 取代与疾病的遗传和表达存在严格的共分离。外显子 5 中的 G 到 T 颠换是造成氨基酸取代的原因。该家族受影响的成员在婴儿早期就出现肌张力低下、痉挛以及头部和眼部运动异常的症状。两名患者死亡，年龄分别为 36 岁和 45 岁。一名患者能够自主行走、使用电话和打字。

.0006 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、DEL

Raskind 等人在一个 4 代都有受影响男性的家庭中（1991）发现 PMD（312080）与使用包含启动子区、整个编码区和 3-prime 非翻译区并跨越至少 29 kb 基因组 DNA 的 PLP 探针进行 Southern 分析时条带的完全缺失有关。未受影响亲属的 DNA 给出了预期的条带模式。

.0007 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、THR181PRO

Strautnieks 等人在 2 名 PMD 专性女性携带者（312080）中（1992）使用单链构象多态性（SSCP）分析来鉴定核苷酸 541 处的 A 至 C 颠换，导致推测代表跨膜片段的蛋白质区域中 thr181 至 pro 的取代。该突变发现于 PLP 基因的外显子 4 中，并用于产前诊断以预测未受影响的胎儿。

.0008 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、LEU223PRO

在第二个患有 PMD 的家庭中（312080），Strautnieks 等人（1992）使用 SSCP 分析证明了 PLP 基因外显子 5 中的变异条带模式，通过测序表明，这是由于 668 号核苷酸处的 T 到 C 转变导致 leu223 到 pro 氨基酸取代。

.0009 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、ASP202HIS

通过结合 SSCP 分析和 PCR 扩增 DNA 的直接测序，Doll 等人（1992）在一名病因不明的脑白质营养不良患者的 PLP 基因外显子 4 中发现了一个 asp202 到 his 的取代。

.0010 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、GLY73ARG

通过结合 SSCP 分析和 PCR 扩增 DNA 的直接测序，Doll 等人（1992）在一名病因不明的脑白质营养不良患者的 PLP 基因外显子 3 中发现了 gly73 到 arg 的取代。

.0011 遗传性 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、GLY220CYS

在一个患有 Pelizaeus-Merzbacher 病（312080）的日本家庭中，Iwaki 等人（1993）在 PLP 基因的外显子 5 中发现 G 到 T 的转变，导致 220 残基处甘氨酸到半胱氨酸的取代。该家族中有 2 个男孩患有这种疾病，他们从出生起就表现出类似的临床症状，尸检证实了其中一位兄弟的诊断。老年患者出生后立即出现喉喘鸣，肌肉松弛。他的头部控制能力很差，眼球震颤也很粗糙。 4岁时痉挛性截瘫就很明显。他无法行走或说话，13 岁时死于肺炎。尸检显示，中枢神经系统内的髓磷脂几乎完全缺乏，除了脑桥中存在片状、轻微的髓磷脂保留之外。在死后大脑的研究中，Iwaki 等人（1993）发现少突胶质细胞产生的两种主要髓磷脂蛋白 PLP 和髓磷脂碱性蛋白（MBP; 159430）的 mRNA 表达几乎完全丧失，但星形胶质细胞标记物胶质纤维酸性蛋白（GFAP; 137780）的 mRNA 水平几乎完全丧失。看起来很正常。这些发现支持了少突胶质细胞在 PMD 大脑中特异性丢失的病理学观察结果。

.0012 痉挛性截瘫 2
PLP1、HIS139TYR

同时缩小了 Bonneau 等人之前报道的一个大谱系中包含 X 连锁痉挛性截瘫 2（312920）基因的遗传区间（1993），Saugier-Veber 等人（1994）发现PLP是最接近疾病位点的标记，暗示PLP是可能的候选基因。他们继续在受影响的男性 PLP 基因的外显子 3B 中发现了 his139 到 tyr 的突变。该突变导致 PLP 出现突变形式，但 PLP 基因编码的另一种蛋白质 DM20 却是正常的。 his139-totyr 突变与疾病分离；最大 lod = 6.63，theta = 0.00。因此，SPG2 和 PMD（312080）是等位基因疾病。

.0013 痉挛性截瘫 2
PLP1、ILE186THR

Johnston 和 McKusick（1962）报道的痉挛性截瘫家族（312920）是 X 连锁 SPG 的最早例子之一，该家族表现出一种从“纯粹”开始的疾病。痉挛性截瘫。患者随后出现眼球震颤、构音障碍、感觉障碍或智力低下，其中一半患者出现视神经萎缩。后来的症状包括肌肉萎缩、关节挛缩以及成年早期需要拐杖或轮椅。小林等人（1994）证明了与 Xq21.3-q24 区域的联系，其中包括 PLP 基因座，此外，还证明了 PLP 基因中的 ile186 到 thr 突变。这种突变与之前在“rumpsshaker”中发现的突变相同。老鼠。

Naidu 等人发现了同样的突变，即 557T-C 核苷酸转换（1997）一名 3.5 岁男孩出生时就出现症状，随后显示他与 Johnston 和 McKusick（1962）报道的属于同一家庭的成员。

在“摇臀”中老鼠，埃德加等人（2004）观察到最长脊髓束——股薄束的轴突出现迟发性远端变性。据说这是 Plp 基因自发突变小鼠中首次报告华勒型变性。

.0014 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、THR42ILE

Pratt 等人在一名 PMD 患者（312080）中（1995）描述了 thr42 到 ile 的突变，他们可以确定该突变起源于原产妇的母亲曾祖父贡献的 X 染色体中。这是根据 AhaII 多态性的遗传模式和位于 Xq22 上 PLP 附近的一系列微卫星标记确定的。普拉特等人（1995）评论了这样一个事实：除了一个例外，已发现的每个突变对于特定家族来说都是独一无二的。

.0015 轻度 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、MET1ILE

在一个患有相对较轻的 Pelizaeus-Merzbacher 病（312080）的荷兰家庭中，Sistermans 等人（1996）描述了 PLP 基因起始密码子中的 G 到 A 的转变。这种突变导致 PLP 完全缺失，因此与 PLP 缺失导致轻度 PMD 的假设一致。 PLP 的大多数突变会导致 PLP 的过度表达或截短形式的表达，从而导致少突胶质细胞因 PLP 在内质网中积累而死亡。当时仅描述了 1 例 PLP 基因完全缺失的患者（300401.0007）。在 β-珠蛋白基因中也发现了相同的突变，导致 β-0-地中海贫血（141900.0456），而在 PAH 基因中则导致苯丙酮尿症（261600.0048）。

Sistermans 等人报道的家族中的先证者（1996）在 33 岁时引起了调查人员的注意，因为他的精神状况逐渐恶化，痉挛性四肢瘫痪不断恶化。神经系统检查发现痉挛性无规四肢瘫痪。 4岁时首次发现运动功能障碍，14岁时因精神缺陷和痉挛性截瘫住进精神病院。他姐姐的儿子在一岁时被发现出现痉挛性四肢瘫痪和平衡控制能力差。 6岁时，他的日常生活活动需要帮助，尽管他能够爬行，但仍需要坐在轮椅上。

.0016 重新分类 - 意义未知的变体
PLP1，-34C-T，5-PRIME UTR

该变种以前称为 PELIZAEUS-MERZBACHER DISEASE, MILD，已根据 Lek 等人的报告重新分类（2016）。

Kawanishi 等人发现，一名 7 岁男孩的临床和神经放射学特征与经典 PMD（312080）一致（1996）在 PLP 基因外显子 1 的 5 引物侧翼区域的核苷酸位置 -34 处发现了 C 到 T 的转变。母亲的这种突变是杂合的，而这种突变在无血缘关系的日本人的 117 条 X 染色体中并未发现。据说这是 PLP 基因中 5 素 UTR 突变的首次报道。

莱克等人（2016）指出，ExAC 数据库中 61 名男性的半合性中发现了 -34C-T 变异，并且在拉丁裔人群中具有较高的等位基因频率（0.014），表明它不具有致病性。

.0017 痉挛性截瘫 2
PLP1、PHE236SER

唐纳利等人（1996）描述了受 SPG2（312920）影响的男性中 PLP 基因的 phe236 到 Ser 突变，该家族的 5 代中有 8 名受影响的男孩患有复杂形式的痉挛性截瘫。

.0018 PELIZAEUS-MERZBACHER 病，非典型
PLP1、TRP144TER

在一个表现出 Pelizaeus-Merzbacher 病（312080）非典型特征的家族中，Hodes 等人（1997）在外显子 3 的核苷酸 431 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致氨基酸 144 处出现终止密码子（TAG），而不是色氨酸（TGG）。临床表现有点类似于 X 连锁痉挛性截瘫。它与这种情况以及经典型和先天型 PMD 的不同之处在于，其相对较轻，发病延迟到 2 岁以上，不存在眼球震颤，震颤明显，智力低下并不严重，部分患者表现出痴呆或人格障碍。在某些情况下，这种疾病是进行性的而不是静态的，并且一些雌性出现了疾病的迹象。外显子 3B 中的无义突变预计会阻断正常 PLP 的合成，但不会影响 DM20，这种亚型的持续存在与人类和小鼠中轻度 PLP 相关疾病有关。

.0019 遗传性 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、ALA242VAL

jimpy（msd）小鼠的 Plp 基因中携带 ala242 至 val（A242V）突变。该表型已在研究中用作人类先天型 PMD（312080）的模型（Gow 和 Lazzarini（1996））。山本等人（1998）描述了一名患有产前 PMD 和相同 A242V 替代的日本男婴。该替换是由外显子 6 中的 725C-T 转变引起的。在 4 个月大时就注意到了摆动性眼球震颤和精神运动发育迟缓。婴儿在9个月时突然死亡，尸检时发现大脑白质脱髓鞘。

.0020 痉挛性截瘫 2
PLP1、SER169PHE

霍德斯等人（1998）描述了一名患有痉挛性截瘫的男孩 2（312920），PLP 基因外显子 4 中的核苷酸 506 处发生 C 到 T 转变，导致该蛋白的第三个跨膜结构域中的苯丙氨酸取代了丝氨酸 169 。他的母亲没有突变。该患者首次就诊是为了评估“脑瘫”。 7岁时。没有眼球震颤，但眼底检查显示视神经苍白。腿部痉挛比手臂更严重，手臂深腱反射为 1+，腿部为 3+，坐着时有明显的剪状反应。 MRI 扫描显示脑桥整体缺乏髓鞘形成，仅保留少数横向纤维。

.0021 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、DUP

尽管连锁分析显示 PMD 患者（312080）的 PLP1 基因具有同质性，但仅在所有病例的 10% 至 25% 中发现了 PLP1 基因的外显子突变。 Inoue 等人使用比较多重 PCR（CM-PCR）作为基因剂量的半定量测定（1996）检查了 5 个患有 PMD 的家庭，他们的 PLP1 基因不携带外显子突变。通过 CM-PCR 在 4 个家族中鉴定出 PLP1 基因重复，并通过光密度 RFLP 分析在 3 个家族中确认了 PLP1 基因重复。作者认为，PLP 基因过量可能是 PMD 的一个重要异常，并可能影响髓磷脂的形成。

姐妹曼斯等人（1998）研究了 2 组患者：一组有 10 个孤立的 PMD 家族，另一组有 24 名疑似 PMD 的散发患者。第 1 组 50% 的病例和第 2 组 21% 的病例中发现 PLP1 基因重复。作者得出结论，PLP1 基因重复是 PMD 的主要原因。

伍德沃德等人（1998）表明PLP1基因重复可以通过间期FISH检测。对 5 名患者及其 4 名无症状母亲的重复程度进行了分析，检测到了大重复（500 kb 或更多），并且在近端处的断点因家庭而异。这项研究的结果表明，染色体内重排可能是 PMD 中出现重复的常见机制。

伍德沃德等人（2000）发现 PLP1 基因重复的携带者表现出偏向的 X 失活，而点突变的携带者则表现出随机的 X 失活。在大多数复制携带者中观察到的倾斜模式表明，存在针对那些复制的 X 染色体处于活跃状态的细胞的选择，并且复制区域内的其他表达序列而不是突变的 PLP 可能是造成这种情况的原因。

伍德沃德等人（2003）报道了一个家族的细胞遗传学和分子发现，其中 PMD 是由 PLP1 基因的亚显微复制引起的，涉及从染色体 Xq22 到 Xq26.3 插入约 600 kb 的片段。

.0022 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、IVS6DS、G-T、+3

Carango 等人最初报道了一个患有严重 Pelizaeus-Merzbacher 病（312080）的家庭（1995），霍布森等人（2000）发现 PLP1 基因内含子 6 的供体剪接位点存在 G 到 T 的颠换，导致外显子 6 的跳跃。受影响的 2 兄弟在出生时表现出肌张力低下，后来出现眼球震颤、缓慢进行性痉挛性截瘫和癫痫发作。这位母亲被证明是该突变的携带者，患有轻度痉挛性截瘫，需要拄着拐杖行走。霍布森等人（2000）假设该突变导致蛋白质错误折叠并保留在内质网中，导致少突胶质细胞凋亡。卡兰戈等人（1995）证明这两兄弟的皮肤成纤维细胞中 DM20 的 mRNA 增加了 6 倍。

.0023 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、IVS3DS、T-C、+2

Hobson 等人在一位患有经典 PMD 的患者（312080）中（2000）在 PLP1 基因内含子 3 的供体剪接位点中鉴定出 T 到 C 的转变，在 PLP 基因的选择性 5 引物剪接产生 PLP 或 DM20 的区域中。该位置在剪接供体位点中几乎不变，强烈表明它是致病突变。患者在大约 4 个月大时出现头部抖动和眼球震颤。母亲和妹妹被发现是突变携带者。

.0024 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、IVS3DS、A-G、+4

Hobson 等人在一位患有经典 PMD 的患者（312080）中（2000）鉴定了 PLP1 基因内含子 3 供体剪接位点的突变。患者出生时表现出肌张力低下，后来出现头部抖动和眼球震颤。无该病家族史。

.0025 非典型 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、IVS3、19-BP DEL、+28

Hobson 等人在一名眼球震颤发作相对较晚且快速进行性共济失调的男性患者中（2000）在剪接供体位点附近的内含子 3 中发现了 19 bp 的缺失。作者认为，该缺失可能定义了一个高度保守的内含子增强子序列，该序列控制着 PLP 和 DM20 的选择性剪接。三名女性家庭成员是该突变的携带者。霍布森等人（2002）描述了先前报道的男性患者的临床表型，该患者在 6 岁时出现行走困难，导致他在 11 岁时只能坐在轮椅上，并出现痉挛性截瘫、小脑异常、视神经萎缩、眼球震颤、构音障碍和认知障碍。衰退。连续的 MRI 研究显示髓磷脂形成延迟和弥漫性异常白质信号，而 MRS 研究显示与髓磷脂周转增加以及神经元和轴突损失一致的结果。对培养的少突胶质细胞中缺失的研究表明，它包含对有效的 PLP 特异性剪接至关重要的序列。霍布森等人（2002）得出结论，删除 PLP 内含子 3 中的该区域会导致 PLP 信息和蛋白质减少，从而影响髓磷脂稳定性和轴突完整性。

.0026 痉挛性截瘫 2
PLP1、ARG137TRP

Gorman 等人在一名患有 SPG2 的男孩（312920）中（2007）在 PLP1 基因的外显子 3B 中发现了一个半合子 409C-T 转变，导致 arg137 到 trp（R137W）的取代。 10 岁时，他因上呼吸道感染而出现学习成绩不佳、复视和动作笨拙的症状。 MRI 显示多灶性 T2 白质高信号区域。高剂量静脉注射甲基泼尼松龙治疗导致临床改善。在接下来的几年里，他出现了以眼球震颤、辨认困难、共济失调、震颤和进行性认知能力下降为特征的神经系统恶化。这些发作对甲基强的松龙治疗有暂时反应，表明存在炎症过程。该患者甚至符合复发缓解型多发性硬化症的标准（MS；128200），包括脑脊液中存在寡克隆带。他的母亲携带这种突变，在四十多岁的时候出现了震颤和不协调的症状，尽管酗酒使情况变得更加复杂。一位患有这种突变的祖父除了轻度震颤外没有任何症状。

.0027 PELIZAEUS-MERZBACHER 病
PLP1、ASP57TYR

最初由 Arena 等人报道，在一个 2 代非洲裔美国家庭的受影响成员中，患有 X 连锁痉挛性截瘫（1992），史蒂文森等人（2009）在 PLP1 基因中发现了一个半合子突变，导致该蛋白的胞外环中由 asp57 替换为 tyr（D58Y）。该突变与疾病分离，并且在 300 名男性对照中未发现。结果表明，该家族实际上患有佩利扎乌斯-梅茨巴赫病（312080）。竞技场等人（1992）报告称，所有人都患有严重的智力低下、下肢痉挛和萎缩、言语缺失或构音障碍、以及从童年起就需要轮椅的行走障碍。其他特征包括眼球震颤、张力障碍姿势和共济失调。脑成像研究显示巨脑回、缺乏髓鞘形成以及提示铁沉积的顺磁信号增加。史蒂文森等人（2009）指出，虽然基底神经节和丘脑的信号改变并不是铁沉积的特异性，但其他 PMD 患者的 MRI 结果表明基底神经节有铁沉积。