常染色体显性智力发育障碍 54； MRD54

智力低下，常染色体显性遗传 54

有证据表明常染色体显性智力发育障碍 54（MRD54） 是由染色体 7p13 上的 CAMK2B 基因（607707） 杂合突变引起。

▼ 临床特征

库里等人（2017） 报道了 10 名北欧血统或来自美国的无关患者，他们患有精神运动发育迟缓和轻度至重度智力障碍（ID）。患者年龄从14个月到14岁不等； 7 名患者被归类为严重 ID。常见特征包括肌张力低下、行走迟缓、言语迟缓和行为异常，包括自闭症特征。六名患者无法行走，六名患者无法言语。大约一半的患者整体生长不良，1 例患有轻度产后小头畸形，但只有 1 例患有明显的小头畸形（-3.4 SD）。 4 名患者出现癫痫发作，4 名患者出现脑电图异常。大多数患者的脑成像结果正常，但有 4 名患者有轻微的非特异性异常，例如胼胝体变薄。 7 名患者出现视力异常，包括斜视和视力障碍，8 名患者出现明显胃肠道困难，主要是喂养不良、胃食管反流和便秘。六名患者被发现具有不同的畸形面部特征。在 1 或 2 名患者中观察到的其他可变特征包括外胚层发育不良、食物过敏和呼吸异常。

秋田等人（2018） 报告了 2 名无血缘关系的日本男孩患有 MRD54。其中一名是一名7岁男孩，20个月大时就能走路，23个月大时出现癫痫发作，可通过药物控制，6岁时出现轻度智力障碍和肌张力低下。脑成像正常。另一名患者是一名 8 岁男孩，在婴儿期就出现眼球运动异常，包括眼科危象。他的发育严重迟缓，8岁时无法说话或抬起头。他还出现了肌阵挛运动。脑部影像学检查显示，从 2 岁时开始，小脑就开始进行性萎缩。

▼ 分子遗传学

Kury 等人在 10 名具有 MRD54 的无关患者中（2017） 鉴定了 CAMK2B 基因中的 7 个不同的从头杂合突变（参见，例如 607707.0001-607707.0005）。大多数患者的突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。存在 4 种错义变异，包括在 4 名患者中发现的 1 种复发变异（P139L；607707.0003）、2 种剪接变异和 1 种无义变异。一些错义变体的功能表达研究显示出不同的异常：E110K（607707.0002） 和 P139L 导致突变蛋白水平降低，而其他错义变体则不然。 CAMK2B Thr287 位点的自磷酸化对于自主（钙孤立）功能至关重要。 E110K、P139L 和 E237K（607707.0004） 导致 Thr287 处的自身磷酸化显着增加，与功能获得一致，而 K301E（607706.0005） 显示 Thr287 磷酸化显着减少，与功能丧失一致。使用子宫内电穿孔将人 CAMK2B 变体转染到脑室下区的小鼠胚胎神经元中，结果表明 Thr287 磷酸化增加的变体（E110K、P139L 和 E237K）对神经元迁移的破坏程度甚至超过野生型。 K301E CAMK2 活性降低，导致迁移缺陷不太严重。此外，野生型 CAMK2B 的过度表达或敲低会导致明显的神经元迁移缺陷。这些变体似乎以显性负向方式发挥作用。研究结果强调了严格控制的 CAMK2B 自身磷酸化对于正常神经元功能的重要性，并表明破坏这一事件可能会损害突触可塑性和学习能力，从而导致神经发育缺陷。

Akita 等人在 2 名不相关的日本 MRD54 患者中（2018） 鉴定了 CAMK2B 基因中的从头杂合错义突变（607707.0006 和 607707.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。分子模型预测，影响自动调节域的突变将导致自动抑制功能丧失。其中一种突变的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它导致基础自磷酸化增加，表明它会导致钙非依赖性活性增加和功能获得。