ILK 相关丝氨酸/苏氨酸磷酸酶; ILKAP

整合素连接激酶相关磷酸酶
蛋白质磷酸酶 2C，δ； PP2CD
PP2C-δ

HGNC 批准的基因符号：ILKAP

细胞遗传学位置：2q37.3 基因组坐标（GRCh38）：2:238,170,402-238,203,695（来自 NCBI）

▼ 说明

ILKAP 是一种核蛋白，属于蛋白磷酸酶-2C（PP2C） 家族。 ILKAP 通过丝氨酸/苏氨酸残基的去磷酸化在信号转导、细胞存活和细胞凋亡中发挥作用（Liu 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

童等人（1998） 克隆了大鼠 Ilkap，他们将其称为 Pp2c-δ。推导的 392 个氨基酸蛋白包含一个催化结构域，与哺乳动物 PP2C 蛋白的催化结构域具有约 30% 的同一性。 Northern 印迹分析在大多数大鼠组织中检测到 Pp2c-δ 转录本，其中在肾脏、肝脏和肌肉中表达最高。

梁-哈格斯泰因等人（2001） 从胎盘和骨骼肌 cDNA 文库中克隆了人 ILKAP。推导的 392 个氨基酸蛋白包含 2 个 PP2C 框，与大鼠 Pp2c-δ 具有 95% 的氨基酸同一性。通过 SDS-PAGE 检测，ILKAP 的表观分子量为 47 kD。 Northern blot分析表明ILKAP在人体组织中广泛表达，其中在横纹肌中表达最高。

Nakrieko 等人使用分馏分析（2008）在角质形成细胞的细胞质和细胞核中检测到人ILKAP。荧光标记的 ILKAP 也定位于转染的角质形成细胞的细胞核和细胞质。

周等人使用各种方法（2013）证明人类ILKAP主要定位于细胞核。他们将 ILKAP 的氨基酸 71 至 86 确定为核定位​​信号（NLS）。

▼ 测绘

Gross（2020） 根据 ILKAP 序列（GenBank BC006576） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 ILKAP 基因对应到染色体 2q37.3。

▼ 基因功能

童等人（1998）表明纯化的重组大鼠Pp2c-δ具有Mn（2+）依赖性去磷酸化活性。 Northern 印迹分析表明，应激上调了 CHO 细胞中 Pp2c-δ 的表达。大鼠 Pp2c-δ 在 293 细胞中的过度表达会阻断 DNA 合成并诱导细胞周期停滞在 S 期，从而导致细胞增殖受到抑制和细胞死亡。

Leung-Hagesteijn 等人使用纯化的重组蛋白（2001）表明人ILKAP具有Mn（2+）依赖性PP2C活性。 ILKAP 直接与 ILK（602366） 相互作用，并抑制 HEK293 细胞中的激酶活性和 ILK 介导的信号转导。 ILKAP 磷酸酶活性不是与 ILK 相互作用所必需的，但它是抑制所必需的。 ILKAP 抑制 ILK 介导的 GSK3-β（605004） ser9 磷酸化，从而选择性抑制 β-catenin（CTNNB1; 116806）-LEF1（153245） 反式激活。

库马尔等人（2004） 表明内源性 ILKAP 通过抑制 LNCaP 前列腺癌细胞中 ILK 介导的 GSK3-β Ser9 磷酸化来选择性调节 GSK3-β 信号传导。然而，ILKAP 不影响 ILK 靶标 PKB（AKT1；164730） 的磷酸化和 ILK-PKB 信号转导。 ILKAP 对 ILK 介导的信号传导的抑制孤立于 PTEN（601728）。此外，ILKAP 表达与 LNCaP 细胞中细胞周期蛋白 D1（CCND1；168461）的表达呈负相关，从而调节细胞周期进程和细胞的贴壁依赖性生长。

纳克里科等人（2008） 发现ILKAP 与ILK 相互作用并诱导ILK 从人类角质形成细胞的细胞核中输出。 ILKAP 刺激的 ILK 核输出依赖于 ILKAP 磷酸酶活性，并由 CRM1（XPO1；602559） 介导。

周等人（2013） 证明人 ILKAP 的 NLS 通过与输入蛋白结合来促进核转运（参见 600685）。在 NLS 中，lys78 和 arg79 是介导与 输入蛋白-α 和核定位相互作用的最关键残基。周等人（2013）发现ILKAP与细胞核中的RSK2（300075）相互作用并抑制其活性。抑制 RSK2 激酶活性可通过减少 RSK2 下游因子细胞周期蛋白 D1 的表达来诱导细胞凋亡。

刘等人（2018） 发现 ILKAP 直接与磷酸化的 HIF1-α（HIF1A; 603348） 结合，并在肿瘤细胞系 A172 中将其去磷酸化。随后，去磷酸化的 HIF1-α 从 ILKAP 中分离出来，并直接与 p53（TP53; 191170） 结合，在缺氧和常氧条件下诱导细胞凋亡。