酰基辅酶A脱氢酶，中链; ACADM

中链酰基辅酶A脱氢酶；MCAD; MCADH

HGNC 批准的基因符号：ACADM

细胞遗传学位置：1p31.1 基因组坐标（GRCh38）：1:75,724,709-75,763,679（来自 NCBI）

▼ 说明

松原等人（1986）指出已报道了 5 种酰基辅酶 A 脱氢酶：短链（606885）、中链（EC 1.3.99.3）和长链（609576）酰基辅酶 A 脱氢酶；异戊酰辅酶A脱氢酶（243500）；和2-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶。前3个催化脂肪酸β-氧化的初始反应，而后2个催化支链氨基酸代谢中支链短链酰基辅酶A的脱氢。所有 5 种可能都是从一个共同的祖先基因进化而来的。

▼ 克隆与表达

Matsubara 等人通过用大鼠前中链酰基辅酶 A 脱氢酶 cDNA 筛选肝脏 cDNA 文库（1986）克隆了部分人类 MCAD cDNA。 MCAD酶是同源四聚体，分子量约为45 kD。

凯利等人（1987）确定了分别从人肝脏和胎盘 cDNA 文库分离的 2 个重叠 cDNA 克隆的 MCAD mRNA 核苷酸序列。该序列编码 421 个氨基酸的蛋白质，具有线粒体蛋白质转运肽的特征。该蛋白与猪 MCAD 具有 88% 的序列同一性。

▼ 基因结构

MCAD 基因包含 12 个外显子（Zhang et al., 1992）。

▼ 基因功能

中链酰基辅酶 A 脱氢酶催化 C4 至 C12 直链酰基辅酶 A β 氧化的初始反应（Matsubara 等，1986）。

▼ 测绘

松原等人（1986）通过杂交细胞 DNA 的 Southern 分析和原位杂交将 ACADM 基因定位到 1p31。基德等人（1990）证明了 ACADM 中广泛的多态性。通过连锁研究，他们表明 ACADM 基因座最接近 PGM1（171900）。由于体细胞研究已将后一个基因座指定为 1p22.1，因此这些结果与 ACADM 通过原位杂交将其指定为 1p31 相冲突。作者认为 PGM1 的体细胞定位可能不正确。

通过使用与小家鼠（Mus spretus）的回交，Bahary 等人（1991）将同源基因分配给小鼠的 8 号染色体。然而，托尔瓦尼等人（1996）将 Acadm 基因对应到小鼠 3 号染色体的远端。他们表明，先前定位于 8 号染色体的序列代表一个假基因，并在 11 号染色体上鉴定出另一个假基因。

▼ 分子遗传学

凯利等人（1987）对从患有 MCAD 缺陷的患者（ACADMD; 201450）培养的皮肤成纤维细胞制备的 RNA 进行印迹杂交，结果表明存在 mRNA，并且与来自对照成纤维细胞的 MCAD mRNA 大小相似。

Matsubara 等人在 9 名 MCAD 缺陷患者中（1990）在 MCAD 基因中发现了 985A-G 转变，导致成熟蛋白中的 lys304 替换为 glu（K304E；607008.0001）。这些患者没有血缘关系，表明这种异常在白种人患者中发生率较高。在 20 名健康白人和 6 名健康日本人受试者中未发现这种变化。松原等人（1990）在 34 个 MCAD 突变等位基因中的 31 个（91%）中发现了这个点突变。

兹肖克等人（2001）描述了 4 名轻度 MCAD 缺陷患者的分子缺陷。在出生后第五天的常规新生儿筛查中，发现他们的酰基肉碱谱异常，表明存在 MCAD 缺陷。其中两人有德国血统，另外两人则由不同的土耳其近亲父母所生。在所有 4 例患者中，直到 6 个月大时的临床病程和常规实验室检查均未发现异常。酶研究表明，具有典型 MCAD 缺陷的人和杂合子之间存在残留的 MCAD 活性。在 2 例病例中，ACADM 基因分析显示常见 K304E 突变（607008.0001）和 Y42H 突变（607008.0011）存在复合杂合性，他们将其命名为 Y67H。在近亲父母的 2 个孩子中，分别发现 gly267-to-arg 突变（G267R；607008.0003）和 S220L 突变（607008.0012）纯合性。与其他代谢紊乱一样，“正常”与“正常”之间的区别是不同的。和“疾病”； MCAD 缺乏症被模糊为一系列酶缺乏状态，这些状态是由 ACADM 基因的不同突变引起的，可能受到影响细胞内蛋白质加工的因素的影响。

威尔肯等人（2003）报道了澳大利亚在 4 年时间内使用电喷雾串联质谱法筛查新生儿 31 种先天性缺陷，这些缺陷影响尿素循环、氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化的代谢。先天性错误率（不包括 PKU）为每 100,000 名新生儿 15.7 例，而在之前 4 个 4 年队列中，调整后的比率为每 100,000 名新生儿 8.6 至 9.5 例。与实施新生儿筛查这些疾病之前的 16 年相比，MCAD 缺乏症和其他脂肪酸氧化疾病的检出率有所提高。

迈尔等人（2009）分析了 10 个 ACADM 突变（参见例如 607008.0001 和 607008.0011）对相应突变蛋白的构象、稳定性和酶动力学的影响。通过过度表达 GroES（HSPE1; 600141）和 GroEL（HSPD1; 118190）部分或完全挽救聚集表明蛋白质错误折叠是一种致病机制。催化功能从高残余活性到显着降低的活性或底物亲和力不等。对应到蛋白质β结构域的突变容易导致严重的不稳定。对受影响的氨基酸残基进行的计算机结构分析揭示了其参与功能相关网络。迈尔等人（2009）得出结论，蛋白质错误折叠和功能丧失是 MCAD 缺陷的常见分子基础。

苏赫雷等人（2011）报道了使用 GWAS 和非靶向代谢组学对基因型依赖性代谢表型进行的综合分析。他们鉴定了 37 个与血液代谢物浓度相关的基因位点，其中 25 个基因位点的效应大小对于 GWAS 而言异常高，并且导致每个等位基因拷贝的代谢物水平存在 10% 至 60% 的差异。这些关联为之前研究中报道的许多疾病相关关联提供了新的功能见解，包括心血管和肾脏疾病、2型糖尿病、癌症、痛风、静脉血栓栓塞和克罗恩病。苏赫雷等人（2011）鉴定出 ACADM 基因中的 rs211718 与己酰肉碱/油酸盐比率相关，p 值为 2.2 x 10（-71）。

田岛等人（2016）对 31 名日本 MCAD 缺陷患者和 7 名日本 MCAD 缺陷携带者的队列中的 ACADM 基因进行了测序。最常见的突变是在来自 19 个家庭的 22 名受试者的 25 个 ACADM 等位基因中发现的 4 bp 缺失（c.449_452delCTGA；607008.0016）。该队列中的其他常见突变包括 R17H、G362E、R53C 和 R281S。这 5 种突变占该患者队列中发现的突变的 60%。

▼ 基因型/表型相关性

安德烈森等人（1997）确定了 52 个具有 MCAD 缺陷的家族中 MCAD 基因中 14 个已知和 7 个先前未知的非 G985 突变的频率，这些突变不是由普遍的 G985 突变的纯合性引起的。他们表明非 G985 突变并不普遍。在他们鉴定出两种致病突变的 14 个家族中，他们将突变与临床/生化数据相关联，发现 MCAD 缺陷的基因型/表型相关性并不简单。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 MCAD 缺陷
ACADM，LYS304GLU

基于前体蛋白，这种突变也被称为 LYS329GLU（K329E）。

Matsubara 等人在 9 名 MCAD 缺陷患者（201450）中（1990）发现了 A 到 G 的转变，导致酶的 329 残基处的赖氨酸（AAA）被谷氨酸（GAA）取代。这些患者没有血缘关系，表明这种异常在白种人患者中很常见。在 20 名健康白人和 6 名健康日本人受试者中未发现这种变化。松原等人（1990）在 34 个 MCAD 突变等位基因中的 31 个（91%）中发现了这个点突变。

Yokota 等人在 3 名 MCAD 缺陷患者中（1990）证明了 ACADM 基因编码区 985 位（G985）处的 A 到 G 转变，导致成熟蛋白中 lys304 到 glu（K304E）取代。由于没有找到合适的限制性位点来检测这种点突变，他们设计了一种巧妙的基于 PCR 的方法来证明 G985 突变。在对 9 名 MCAD 缺陷患者的研究中，所有患者均发现了该突变的纯合性；相比之下，所有 8 个对照均缺乏突变。所有患者都是白人。在后来的研究中，横田等人（1990）发现该突变引入了一个新的 NcoI 限制位点。 NcoI 对 PCR 扩增片段的完全切割表明，来自 11 名无关 MCAD 患者的基因组 DNA 对于 G985 转变是纯合的。这种突变在白种人中的患病率很高，并且 Yokota 等人描述的突变之间的相似性（1990）和松原等人（1990）表明区别可能仅仅在于残基的编号，事实上研究人员描述了相同的突变（成熟人 MCAD 中的残基 304 对应于前蛋白中的残基 329。）Yokota 等人（1990）指出，他们的研究中只有 3 名患者与 Matsubara 等人的研究重叠（1990）。

Duran 等人描述了一位荷兰 MCAD 缺陷患者（1986），凯利等人（1990）发现MCAD mRNA编码区的第985位核苷酸处发生A到G的变化，导致成熟蛋白的第304位氨基酸处的赖氨酸被谷氨酸取代。除了点突变之外，由于外显子跳跃和内含子保留，索引患者的 MCAD mRNA 中很大一部分包含各种缺失和插入。错误剪接发生在整个 MCAD mRNA 的多个区域。对错误剪接最常发生的区域的分析没有揭示剪接受体或供体位点的突变。 lys304-to-glu 突变具有致病性，这一事实得到了以下事实的支持：在任何野生型 MCAD mRNA 中均未发现这种变化。 Blakemore 等人对连续的 Guthrie 斑点使用基于 PCR 的测试（1991）研究了特伦特（英格兰）健康地区新生儿群体中 G985 MCAD 突变的频率。虽然没有发现纯合子，但 410 名新生儿中有 6 名是突变杂合子，代表携带者频率为 68 分之一。这表明纯合子的频率应该约为 18,500 名新生儿中就有 1 人。由于大约 15% 的突变不是 G985 突变，因此总携带频率可能为 58 分之一，总群体频率为 13,400 分之一。格雷格森等人（1991）在 13 名 MCAD 缺陷患者中的 12 名中发现了相同的纯合突变。格雷格森等人（1991）后来报道，16 名 MCAD 缺陷患者中有 15 名是 G985 突变纯合子。 G985 纯合的 15 个人也是单倍型 112 纯合的，这表明创始人效应。科尔夫拉等人（1991）在 32 个致病等位基因中的 31 个中发现了 G985 突变。在携带这种 G985 突变的 31 个等位基因中，至少有 30 个发现了特定的 RFLP 单倍型。相比之下，相同的单倍型仅存在于 23% 的正常等位基因中。研究结果被解释为与强大的创始人效应一致。柯蒂斯等人（1991）研究了英国 18 个家庭的 21 名受影响儿童，其中 14 个家庭的儿童为 G985 突变纯合子。在 3 个家庭中，孩子是 G985 和另一种未知突变的复合杂合子。在 1 个家庭中，受影响的孩子在任何一条染色体上均不携带 G985。据计算，G985突变的携带者发生率为68分之一。

在一项针对 55 名 MCAD 缺陷患者的研究中，Yokota 等人（1991）报道称，G985 等位基因在 44 例中处于纯合状态，在 10 例中处于杂合状态；一名患者不携带该突变等位基因，表明 G985 等位基因的患病率为 89.1%。他们还发现了 5 种其他类型的突变：每 3 个复合杂合子中各有 1 种，在单个非 G985 患者中各有 2 种。对 12 个 G985 纯合子的 RFLP 研究表明，所有 24 个等位基因都属于单一单倍型。可获得信息的 41 名患者全部是白人。在指定原籍国的 29 名患者中，19 名来自不列颠群岛，5 名来自德国。横田等人（1991）对这些数据的解释表明，G985 突变可能发生在古代日耳曼部落的一个人身上。

丁等人（1991）分析了 7 名因意外原因突然死亡的婴儿的 DNA，即婴儿猝死综合症（SIDS; 272120）。这些病例是通过对随后活着的同胞进行 MCAD 缺陷诊断而确定的。对死后固定组织进行的突变分析显示，在所有 7 个先证者中，核苷酸 985 处的 A 至 G 突变呈纯合形式，而在所有父母中均呈杂合形式。固定的组织已保存长达18年之久。米勒等人（1992）从纽约州门罗县 67 名 SIDS 受害者的尸检组织中提取了 DNA，这些受害者死于 1984 年至 1989 年间。使用 PCR/NcoI 消化方法，他们没有发现 G985 纯合子和 3 个（4.5%） G985 杂合子。在 70 名新生儿对照中，他们没有发现 G985 纯合子和 1 个（1.4%）杂合子。他们怀疑 G985 突变与 SIDS 密切相关。奥普达尔等人（1995）在挪威的 133 例 SIDS、6 例边缘性 SIDS 和 30 例感染性死亡病例中没有发现 G985 突变病例。

梁等人（1992）描述了一名受影响的新生儿，该新生儿在 46 小时内出现嗜睡和肌张力低下，10 小时后死亡。他们声称新生儿表现在文献综述中被忽视或低估。

松原等人（1991）通过研究新生儿筛查项目中获得的 Guthrie 卡上的干血斑，确定了 K304E 突变的流行率。在英国的 479 名新生儿中发现了 12 名携带者，在澳大利亚的 353 名新生儿中发现了 5 名携带者，在北美的 536 名新生儿中发现了 5 名携带者，但在日本的 500 名样本中没有发现携带者。格雷格森等人（1991）描述了一种适用于 Guthrie 斑点的基于 PCR 的测定法。参见松原等人（1992）进行审查。

横田等人（1992）估计 90% 的 MCAD 病例涉及前体中赖氨酸 329（成熟蛋白中赖氨酸 304）的替换。横田等人（1992）使用定点诱变产生 3 个变异 cDNA，编码变异前体 MCAD，并用谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸取代 lys329。他们进行了 cDNA 的体外表达研究，并将翻译产物与分离的大鼠肝线粒体一起孵育。 K329E 前体被导入线粒体并与野生型一样有效地加工成成熟亚基，但导入后 10 分钟，作为单体洗脱的 K329E 明显多于野生型，并且形成的 K329E 四聚体的量在任何点都明显少于野生型导入后60分钟，表明K329E的装配有缺陷。进一步孵育后，K304E 比野生型衰减得更快，表明稳定性降低。在类似的研究中，K329R 的行为类似于野生型，而 K329D 与 K329E 非常相似，表明 304 处的碱性残基对于成熟 MCAD 的四聚体形成和线粒体内稳定性至关重要。

格雷格森等人（1993）发现北卡罗来纳州白人中 G985 杂合子的频率为 84 分之一（北卡罗来纳州有许多苏格兰爱尔兰人），比非白人美国人中发现的频率高 5 至 10 倍。他们还在 17 个家族中发现了 G985 突变与某种单倍型的完全关联。在英国和丹麦的新生儿中，G985 突变携带者的频率为 68 分之一到 101 分之一，但在意大利为 333 分之一。他们将此解释为西北欧的奠基者效应。

de Vries 等人估计携带者的患病率为五十五分之一（1996）基于新生儿 Guthrie 卡的研究。相比之下，HADHA 基因（600890.0001）的 glu510-to-gln 突变是导致约 87% 的长链 3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶（LCHAD）缺陷病例的原因（IJlst 等人，1996）。

王等人（1999）提供了 20 个国家 K304E 突变频率的数据。在临床诊断为 MCADD 的患者中，81% 被回顾性鉴定为 K304E 纯合子，18% 为 K304E 复合杂合子。发生频率从英国伯明翰的六千分之一、芬兰的万分之一到意大利的四十四万二千分之一不等。

Andresen 等人在 7 名新生儿中（2001）在 ACADM 基因的外显子 3 中发现了 199T-C 转变的复合杂合性，导致 tyr42 到 his 的取代。这种突变从未在临床表现的疾病中观察到，但存在于大部分酰基肉碱阳性样本中。通过串联质谱（MS/MS）分析血斑中的酰基肉碱的过度表达筛查程序被广泛用于筛查 MCAD 缺陷。安德烈森等人（2001）对美国 930,078 名新生儿的血斑进行了突变分析，发现 MCAD 缺陷的频率为 1:15,001。突变分析显示，酰基肉碱阳性新生儿中 985A-G 突变等位基因的频率远低于临床受影响患者中观察到的频率。

Albers 等人在 4 名无症状同胞中（2001）报道了用 K304E 进行 arg256 至 thr 取代（607008.0013）的复合杂合性。

博德曼等人（2001）报道了一名 12 个月大的儿童出现病毒感染和嗜睡，并被发现为 985A-G 突变纯合子。家族史显示，他的父亲曾经历过低血糖休克，基因分析显示他的突变也是纯合的。作者指出，该突变的携带者频率常见为 55 人中就有 1 人，这预测纯合子频率为 12,000 人中就有 1 人。

尼科尔斯等人（2008）发现，在纽约州 18 个月的新生儿筛查期间，K304E 突变仅占纽约州 ACADM 突变等位基因的 47.5%。该频率低于其他人报告的频率，可能反映了纽约人口的混合种族构成。 Y42H（607008.0011）是第二常见的突变，占突变等位基因的 7.5%。

Leal 等人对 43 项研究进行了荟萃回归分析，报告了超过 1000 万人中 c.985A-G 突变的频率（2014）发现不同地区的突变频率存在显着差异。西欧纯合突变个体的比例最高（每 10 万人中有 4.1 人），其次是新世界，包括美国、加拿大和澳大利亚（3.2）、南欧（1.2）和东欧（0.9）。亚洲或中东地区尚未发现携带该突变的病例。研究结果与起源于北欧的创始人效应一致。

.0002 MCAD 缺陷
ACADM，13-BP DUP

Del Valle 等人之前描述了一名患有 MCAD 缺陷的西班牙患者（201450）（1984），横田等人（1990, 1991）发现此处列出的突变为 607008.0001 的复合杂合性和一个明显罕见的突变等位基因，由 MCAD cDNA 序列中位置 999（T）到 1011（C）的 13 bp 串联重复组成，导致过早停止第二组重复序列的 5-prime 末端的密码子（tyr337 之后）。

.0003 MCAD 缺陷
ACADM，GLY267ARG

横田等人（1991）在所研究的 110 个突变 MCAD 等位基因中，有 2 个在第 799 位发现了 G 到 A 的转变。

.0004 MCAD 缺陷
ACADM，ILE375THR

横田等人（1991）在 1124 位发现了 T 到 C 的转变，这是 110 个突变等位基因中 1 个的致病突变。

.0005 MCAD 缺陷
ACADM，CYS244ARG

Yokota 等人在 55 名患有 MCAD 缺陷的患者中，有 1 名患者（201450）（1991）发现具有1个等位基因的复合杂合性，在位置730处具有从T到C的转变，导致精氨酸取代半胱氨酸244。因此，该等位基因仅代表所研究的 110 个等位基因中的 1 个。

.0006 MCAD 缺陷
ACADM，MET149ILE

在一项针对 55 名 MCAD 缺陷患者的研究中（201450），Yokota 等人（1991）在 110 个突变等位基因中有 1 个在第 447 位发现了 G 到 A 的转变。该突变导致 149 号蛋氨酸被异亮氨酸取代。

.0007 MCAD 缺陷
ACADM，4-BP DEL

丁等人（1992）从 MCAD cDNA 中发现了核苷酸 1102-1105（含）的缺失。该患者是该等位基因和 lys329-to-glu 突变（607008.0001）的复合杂合子。 4-bp 缺失来自父系威尔士血统。凯利等人（1992）在复合杂合状态下鉴定出相同的 4-bp 缺失，具有相同的 lys329-to-glu 突变。

.0008 MCAD 缺陷
ACADM、6-BP DEL、GLY90 和 CYS91

Ziadeh 等人在患有 MCAD 缺陷的婴儿（201450）中（1995）证明了常见的 lys329-to-glu 突变（607008.0001）和先前未描述的突变的复合杂合性：删除 6 个氨基酸，从 MCAD 蛋白中去除了 gly90 和 cys91。

.0009 MCAD 缺陷
ACADM，GLY170ARG

MCAD 缺乏症（201450）通常在生命的第二年表现为与禁食相关的低酮性低血糖，并可能进展为肝衰竭、昏迷和死亡。大多数病例（约 80%）是 lys329-to-glu 突变（607008.0001）纯合的。布拉克特等人（1994）报道了来自2个不相关家族的4个复合杂合个体，其中1个等位基因上有lys329-to-glu突变，并且在核苷酸583处有新的G到A转变作为第二个突变等位基因。这些患者在出生后第一周就出现 MCAD 缺陷。表达的583G-A突变蛋白缺乏酶活性。这种新的突变与严重的 MCAD 缺陷有关，导致低血糖或新生儿意外死亡。该突变预测前体蛋白的第 195 位氨基酸（G170R）（成熟蛋白的第 170 位残基）处从甘氨酸（一种没有侧链的中性氨基酸）转变为精氨酸（一种带正电荷的残基，具有庞大的侧链）。在每种已知的酰基辅酶A脱氢酶中，该氨基酸都是保守的小中性氨基酸（甘氨酸或丙氨酸）。

.0010 MCAD 缺陷
ACADM，THR168ALA

安德烈森等人（1997）研究了 52 个 MCAD 缺陷（201450）家族，这些家族不是由 K304E 突变（607008.0001）纯合性引起的，并发现了 7 个新突变。其中之一是 577A-G 点突变，导致成熟蛋白质中的 thr168 氨基酸替换为 ala。此前有报道称，该患者和他的父亲在外显子 11 中存在 13 bp 插入突变杂合子；母亲被发现为 577A-G 突变杂合子。发现两个突变等位基因的 MCADH mRNA 稳态量均减少。库赫勒等人（1999）指出，T168A 突变与所有其他先前已知突变的区别在于，它构成了蛋白质活性位点内修饰的第一个案例。 Thr168 与 FAD 辅因子接触并与黄素 N（5）位形成氢键。这是催化过程中底物衍生的氢化物的进入点，因此可以想象修饰会影响催化化学。库赫勒等人（1999）研究了这些方面，并报告了突变蛋白与野生型 MCADH 和 K304E-MCADH 相比的一些特性。

.0011 MCAD 缺陷
ACADM，TYR42HIS

这种突变也被称为 TYR67HIS（Y67H）。

Andresen 等人在 7 名患有 MCAD 缺陷的新生儿中（201450）（2001）发现了一种新的突变，即 199T-C 变化，导致 tyr42-to-his（Y42H）取代。尽管这种突变从未在有临床表现的疾病患者中观察到，但它存在于很大一部分酰基肉碱阳性样本中。 Y42H突变被发现在普通人群中的携带频率为五百分之一，过表达实验表明它是一种轻度折叠突变，仅在严格条件下才会表现出酶活性水平降低。在进行单倍型分析的所有情况下，在同一单倍型上发现了 199T-C 突变，表明突变等位基因的共同起源。

Zschocke 等人在 2 名 MCAD 缺陷患者中（2001）发现了相同的突变，他们将其称为 tyr67-to-his 突变。在两名患者中都发现了与 K329E 突变（607008.0001）的复合杂合性突变。

通过体外研究，O'Reilly 等人（2004）确定 Y42H 突变仅在较小程度上损害了酶活性。底物结合、与天然电子受体的相互作用以及辅基FAD的结合仅受到Y42H突变的轻微影响。然而，与野生型蛋白相比，Y42H变体的热稳定性有所降低，但程度与K304E变体不同。研究结果表明，Y42H 是一种温度敏感突变，在低温下表现轻微，但在高温下可能产生有害影响。

尼科尔斯等人（2008）发现，在 18 个月的新生儿筛查期间，Y42H 是纽约州第二常见的 ACADM 突变（7.5%）。 K304E 最常见，占突变 ACADM 等位基因的 47.5%。

.0012 MCAD 缺陷
ACADM，SER220LEU

基于前体蛋白，这种突变也被称为 SER245LEU（S245L）。

在患有 MCAD 缺陷的患者（201450）中，Zschocke 等人（2001）在 ACADM 基因外显子 9 的核苷酸 734 处发现纯合 C 到 T 转变，导致 ser220 到 leu（S220L）突变。

.0013 MCAD 缺陷
ACADM，ARG256THR

阿尔伯斯等人（2001）报道了第 842 位核苷酸处的 G-C 颠换，导致 arg256-to-thr 取代。这种突变是在 4 名年龄从 1 岁到 9 岁的无症状同胞中发现的，具有 lys304-to-glu 突变（607008.0001）的复合杂合性。由于使用串联质谱法扩大了新生儿筛查，因此确定了先证者。阿尔伯斯等人（2001）表明这种突变可能具有轻微或良性的临床表型，并且对通过扩大的新生儿筛查诊断的所有婴儿的未筛查的年长同胞进行筛查非常重要。

.0014 MCAD 缺陷
ACADM，THR96ILE

安德烈森等人（2001）最初报道了在美国 MS/MS 新生儿筛查计划中发现的一名婴儿的 362C-T 突变，并证明编码的 T96I 突变 ICAD 蛋白具有较低但可检测水平的酶活性。此后，在另外 2 名新生儿和 3 名有临床症状的患者中发现了相同的突变。

尼尔森等人（2007）表明来自具有 362C-T 突变的等位基因的 mRNA 显示出高水平的外显子 5 跳跃。外显子 5 跳跃导致阅读框发生偏移，导致外显子 6 中出现过早终止密码子，表明 362C-T 等位基因的 MCAD mRNA 量减少是无义介导的衰变（NMD）的结果。作者继续证明 MCAD 362C-T 突变会破坏外显子剪接增强子（ESE）。他们得出的结论是，MCAD ESE 在功能上与 SMN1（600354）的 ESE 相似。进一步的研究表明，侧翼多态性 351A-C 同义变异可以拮抗 362C-T 突变的负面影响（607008.0015）。总之，尼尔森等人（2007）报道了一种新的机制，通过该机制，外显子中的假定中性多态性变体 351C 可以防止引起疾病的剪接突变。这可能是SNP影响基因表达的常见模式，但是，在正常情况下，这种情况会被低估，因为只有当顺式突变使拮抗ESE元件失活时，所涉及的ESS元件才会被揭露。尼尔森等人（2007）表明这种机制也可能在进化中发挥重要作用，因为使此类 ESS 元件失活的替代将抵消对外显子其他地方剪接失活突变的限制。

.0015 MCAD 缺陷，修改器
ACADM，351A-C

尼尔森等人（2007）在 ACADM 基因的外显子 5 351A-C 中发现了一个中性多态性变体，它使外显子剪接沉默子（ESS）失活，虽然这对剪接本身没有影响，但使剪接对 ESE 中的有害突变免疫。

.0016 MCAD 缺陷
ACADM，4-BP DEL，449CTGA（rs786204642）

在 31 名患有 MCAD 缺陷的日本患者和 7 名日本该疾病携带者的队列中（ACADM; 201450），Tajima 等人（2016）发现最常见的突变是 ACADM 基因中的 4 bp 缺失（c.449_452delCTGA），预计会导致移码和提前终止（Thr150Argfs）。该突变是通过基因直接测序发现的，在来自 19 个家族的 22 个人的 25 个 ACADM 等位基因中被鉴定出来。对患者淋巴细胞的分析表明，该突变导致 ACADM 酶活性丧失。