颅外胚层发育不良 2； CED2

有证据表明颅外胚层发育不良 2（CED2）是由染色体 2p24 上的 WDR35 基因（613602）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

颅外胚层发育不良（CED），也称为森森布伦纳综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传异质性纤毛病，主要特征为骨骼异常，包括颅缝早闭、肋骨狭窄、四肢短短、指短，以及外胚层缺陷。还描述了导致进行性肾功能衰竭、肝纤维化、心脏缺陷和色素性视网膜炎的肾结核（Arts 等人的总结，2011）。

有关颅外胚层发育不良遗传异质性的讨论，请参阅 CED1（218330）。

▼ 临床特征

吉利森等人（2010）报道了两个不相关的荷兰男孩，他们具有相似的表型，让人想起森森布伦纳综合征。两人均身材矮小（比平均水平低不到 2.5 个标准差）、长头畸形、颅缝早闭、胸部狭窄伴漏斗胸、四肢短小和短指。面部特征包括狭窄的睑裂、远距的远角、低位的单耳、外翻的下唇和短颈。牙齿异常包括牙齿间距过大、发育不全和融合牙齿。两人都有关节松弛、腹股沟疝气和手指有蹼的症状。没有肾脏或肝脏疾病的证据，两人智力正常。

巴西诺等人（2012）研究了一个墨西哥家庭，其中 4 名同胞表现出 Sensenbrenner 综合征的特征，但也与短肋多指综合征的特征重叠（参见 SRTD7, 614091）。结果包括囊性水瘤、长头畸形（与 1 同胞矢状骨骨性连接相关）、前额突出或高、单耳位置低、高弓形或腭裂、身材矮小、胸廓狭窄、肋骨短、短指畸形、多指畸形、肝肿大、肾肿大心脏异常和发育迟缓。一名同胞在 4 岁时存活，其中 2 名同胞在 9 个月和 13 个月大时死亡，一名受影响的胎儿在 21 周时被终止妊娠。妊娠。

林等人（2013）研究了一名 8 个月大的男孩，该男孩患有多缝颅缝早闭，导致出现小“三叶草”状畸形。颅骨、双颞叶变窄、前额高、前囟向后移位。头部 CT 显示同位缝、左侧冠状缝和矢状缝闭合，左侧人字缝部分闭合。面部畸形特征包括明显上斜且大的睑裂、内眦赘皮、扁平鼻梁、上翘的鼻孔和长而光滑的人中。头皮、眉毛、睫毛都稀疏了。颈部皮肤多余，四肢短小，手指又短又宽。

史密斯等人（2016）描述了一名来自巴基斯坦近亲家庭的 15 岁男孩，表现出相对轻微的骨骼纤毛病，在 10 岁时就诊，接受身材矮小、肾囊肿和牙齿异常的评估。他有多颗恒牙缺失、慢性肾功能衰竭和高血压；其他特征包括胸部狭窄、肋骨短、指短、肝脏回声异常。

Walczak-Sztulpa 等人（2017）报道了 2 名波兰姐妹患有森森布伦纳综合征。先证者 9 ，她的姐姐在 4 个月大时因呼吸、肝、肾功能不全去世。畸形特征包括身材矮小、四肢根状缩短、手指短、左手轴前多指、胸窄、颅缝早闭伴长头畸形、前发际线高、内眦赘皮和外眦赘皮、鼻梁凹陷和耳朵位置低。外胚层异常包括关节和皮肤松弛、生长缓慢的稀疏细毛以及小而形状异常且间距较宽的牙齿。先证者患有慢性肾小管间质性肾病，肾脏超声回声异常、肾小球滤过减少、蛋白尿和高血压前期；作者将这种肾脏疾病称为肾痨。

▼ 遗传

Bacino 等人报道的 CED2 在家族中的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Gilissen 等人通过对 2 名患有颅外胚层发育不良的无亲缘关系的荷兰男孩进行外显子组测序（2010）鉴定出 WDR35 基因中的复合杂合突变（613602.0001-613602.0004）。吉利森等人（2010）假设 WDR35 突变由于鞭毛内转移中断而导致纤毛功能障碍。

Bacino 等人对一名患有 CED 的 4 岁墨西哥男孩使用外显子组捕获（2012）鉴定出 WDR35 基因错义突变的纯合性（L520P; 613602.0008）。未受影响的父母和 2 名未受影响的同胞为该突变杂合子，公共变异数据库中未发现该突变。该家庭中另外 3 名受影响的兄弟姐妹无法获得 DNA，其中 2 人在 9 个月和 13 个月时死亡，一名受影响的胎儿在 21 周时终止妊娠。妊娠。

Lin 等人在一名患有 CED 和多缝颅缝早闭的 8 个月大男孩中，IFT122 基因（606045）突变呈阴性（2013）进行了全外显子组测序，并鉴定了 WDR35 基因 H1031Y（613602.0009）和 Y1068C（613602.0010）错义突变的复合杂合性。

Smith 等人对一名患有骨骼纤毛病的 15 岁巴基斯坦男孩进行了研究（2016）进行了自合性作图和候选基因测序，并鉴定了 WDR35 基因中错义突变的纯合性（W1153C; 613602.0012）。他的第四表亲父母都是该突变的杂合子，公共变异数据库中没有发现这种突变。作者表示，该突变是迄今为止报道的最远端的突变，并指出它对应于该患者相对温和的表型。

Walczak-Sztulpa 等人对一名患有 Sensenbrenner 综合征的 9 岁波兰女孩进行了研究（2017）对候选基因 IFT122 和 WDR35 进行了测序，并鉴定了 WDR35 基因突变的复合杂合性：L641X（613602.0015）和 D841V（613602.0016）。作者指出，这个家族表现出家族内的变异性，先证者受影响的姐姐有更严重的表型表达，并且在婴儿期就去世了。

▼ 发病机制

艺术等（2011）在一名 CED2 患者的成纤维细胞中观察到类似的纤毛缺陷，该患者具有 Gilissen 等人报道的 WDR35 突变（2010）以及患有 CED3（614099）和 IFT43 基因突变（614068.0001）的患者：两者均显示 IFTB 复合蛋白在睫状轴丝远端和睫状尖中积累，而在对照纤毛中成纤维细胞中，这些蛋白质含量较低，主要位于基体和过渡区。艺术等（2011）得出结论，CED 是由逆行鞭毛内转移缺陷引起的。