白细胞介素37; IL37

白细胞介素 1 家族，成员 7； IL1F7
白细胞介素 1-ZETA 家族
FIL1-ZETA
IL1H4
IL1RP1

HGNC 批准的基因符号：IL37

细胞遗传学位置：2q14.1 基因组坐标（GRCh38）：2:112,911,165-112,918,882（来自 NCBI）

▼ 说明

IL37 是白细胞介素 1（IL1；参见 147760）家族的一种抗炎细胞因子（Ballak 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

细胞因子 IL1 引发多种生物活性，通过激活一组转录因子（包括 NFKB（参见 164011）和 AP1（参见 165160））启动和促进宿主对损伤或感染的反应，进而诱导产生炎症反应。 Smith 等人通过在 EST 数据库中搜索类似 IL1 的序列并筛选 cDNA 文库（2000）分离出编码 IL1F7 的 cDNA，他们将其称为 FIL1-zeta。推导的 192 个氨基酸蛋白包含 15 至 30 个氨基酸的前结构域，与 FIL1-eta（IL36B；605508）具有 44% 的序列同一性。 PCR 分析检测到免疫系统组织、胎盘、肺和睾丸以及多种造血细胞系中的表达。建模表明 FIL1-zeta 具有保守的 12 链 β-三叶形结构。

通过在 EST 数据库中搜索 IL1 同源物，Kumar 等人（2000）鉴定了编码 IL1F7 的 cDNA，他们将其称为 IL1H4。 Northern 印迹分析未检测到 IL1H4 转录本。

Busfield 等人通过对 IL1B 基因座进行测序并在 EST 数据库中搜索 IL1 样配体（2000）克隆了IL1F7，他们将其命名为IL1RP1。 Northern 印迹分析检测到多组织印迹中没有表达。原位杂交分析揭示了表皮颗粒层完全分化的角质形成细胞中的表达。

▼ 基因结构

布斯菲尔德等人（2000）确定IL1F7基因含有4个编码外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Smith 等人（2000）将 IL1F7 基因定位到 D2S121 和 D2S110 之间的染色体 2q，IL1 基因家族的其他成员也定位于此。布斯菲尔德等人（2000）将基因定位到染色体 2q12.1。

尼克林等人（2002）确定 2 号染色体上的 IL1 基因簇内从着丝粒到端粒的基因顺序为 IL1A-IL1B（147720）-IL1F7-IL1F9（IL36G; 605542）-IL1F6（IL36A; 605509）-IL1F8（IL36B） -IL1F5（IL36RN；605507）-IL1F10（615296）-IL1RN（147679）。其中，只有 IL1A、IL1B 和 IL36B 向着丝粒转录。

Stumpf（2021）根据 IL37 序列（GenBank BC020637）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 IL37 基因定位到染色体 2q14.1。

▼ 基因功能

库马尔等人（2000）报道 IL1H4 的前结构域似乎可以被 CASP1（147678）裂解，这是激动剂 IL1 家族成员的一个特征。

巴拉克等人（2018）发现，与对照组相比，用重组人 IL37 治疗肥胖小鼠可导致血糖水平降低、葡萄糖清除率提高以及空腹胰岛素水平降低。 IL37治疗的这些作用与抑制促炎细胞因子的自发分泌和促进抗炎细胞因子的分泌有关。 IL37 治疗增加了高脂饮食小鼠血浆中的脂联素（ADIPOQ; 605441）和 Il1ra（IL1RN; 147679），并降低了血浆中的甘油三酯。 IL37治疗并没有改善喂食有害的高脂肪饮食的小鼠的短期胰岛素抵抗，该饮食损害了葡萄糖耐量和肝脏胰岛素敏感性。然而，IL37 仍然可以防止这些小鼠体重增加并促进抗炎反应。

艾森梅塞尔等人（2019）表明 IL37 可以通过阻断促炎性 IL18 反应来限制或预防先天免疫并逆转炎症。 IL37与其他IL1家族成员的不同之处在于它具有更长的氨基和羧基末端并且可以形成二聚体。 Eisenmesser 等人通过在 IL37 二聚体界面创建氨基酸取代（2019）表明，当二聚体受到抑制时，单体比天然 IL37 具有更高的抗炎活性。

▼ 分子遗传学

在一名患有婴儿溃疡性结肠炎（炎症性肠病-31，IBD31；619398）的 2 岁土耳其男孩中，Zhang 等人（2021）鉴定了 IL37 基因错义突变的纯合性（I177T; 605510.0001）。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子，其次要等位基因频率非常低，gnomAD 数据库中没有报告纯合子。功能分析表明，突变等位基因不稳定，不能分泌，不能抑制促炎信号。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 炎症性肠病（婴儿溃疡性结肠炎）31（1 名患者）
IL37、ILE177THR

在一名患有婴儿溃疡性结肠炎（炎症性肠病-31，IBD31；619398）的 2 岁土耳其男孩中，Zhang 等人（2021）鉴定了 IL37 基因中 c.530T-C 转变的纯合性，导致 ile177 到 thr（I177T）取代。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子，其次要等位基因频率非常低（0.000007073），gnomAD 数据库中没有报告纯合子。尽管通过免疫印迹和流式细胞术分析，先证者外周血单核细胞中的 IL37 水平高于其母亲或对照，但放线菌酮追踪测定表明 I177T 突变体不如野生型蛋白稳定，并且是降解的目标。来自先证者的原代单核细胞衍生的树突状细胞似乎比对照产生更多的 TNF（191160）和干扰素-γ（IFNG; 147570）。与野生型相比，转染或转导的 HEK293T、Jurkat 和 THP-1 细胞始终表现出非常低水平的突变蛋白分泌，并且用突变蛋白转导的 PMA 分化的 THP-1 细胞不能抑制响应脂多糖（LPS）的 TNF 水平。）与野生型 IL37 相比的刺激，表明功能丧失。对先证者诱导多能干细胞来源的巨噬细胞的分析显示，巨噬细胞表型活化，更容易受到 LPS 和 IL1B（147720）刺激，从而导致高炎症 TNF 的产生。