1 号染色体开放解读码组 86; C1ORF86

FANCONI 贫血相关蛋白质,20-KD; FAAP20

HGNC 批准的基因符号:FAAP20

细胞遗传学位置:1p36.33 基因组坐标(GRCh38):1:2,184,477-2,212,720(来自 NCBI)

▼ 说明

Fanconi 贫血(FA; 227650) 蛋白质网络(参见 FANCA; 607139)在修复 DNA 双链断裂和链间交联中发挥作用。 FAAP20 早期被招募到 DNA 损伤位点并促进其他 FA 蛋白的组装以修复 DNA 损伤(Yan et al., 2012)。

▼ 克隆与表达

Ali 等人使用质谱分析法(2012) 根据 C1ORF86 与 HeLa 细胞核提取物中 FA 核心亚基 FANCA 的免疫共沉淀,鉴定出 C1ORF86,他们将其称为 FAAP20。推导的 180 个氨基酸蛋白包含 C 端 CCHC 型锌指结构域,类似于 DNA 修复蛋白的泛素结合锌指(UBZ) 结构域。数据库分析揭示了 FAAP20 在脊椎动物中的直系同源物,但在无脊椎动物和酵母中却没有。 Western blot 分析显示 FAAP20 主要定位于正常人淋巴母细胞的核部分。 FAAP20 的表观分子量为 20 kD。

▼ 基因功能

Ali 等人使用 HeLa 细胞核提取物的相互纯化(2012) 发现 FAAP20 与 FA 核心复合体蛋白 FANCM(609644)、FANCA、FANCG(602956) 和 FANCL(608111) 相关。无论是否存在 DNA 损伤,FAAP20 似乎都与 FANCA 和 FANCG 一起存在于子复合物中。 FA 患者细胞或敲低细胞中 FAAP20 或 FANCA 的缺陷会导致另一种蛋白质不稳定。相反,FANCA 的过度表达会升高 FAAP20 含量。在没有 FANCA 的情况下,蛋白酶体的抑制可稳定 FAAP20。 FAAP20 与其他核心复合蛋白的关联也需要 FANCA。重组 FAAP20 结合 lys63(K63) 连接的多聚泛素链,但不结合 K48 连接的多聚泛素链或单泛素或双泛素。 FAAP20 UBZ 结构域内的 Cys170 和 asp164 是 FAAP20 与泛素相互作用所必需的。 FAAP20 的敲低会导致 FANCD2(613984) 单泛素化受损,这对于 FA 途径的 DNA 损伤反应至关重要。与 FA 患者细胞类似,FAAP20 的敲低会导致 FA 病灶形成受损,并导致 DNA 损伤后染色体断裂增加。

孤立地,Yan 等人(2012) 将 FAAP20 鉴定为 FA 核心复合物的一个组成部分,并表明它优先结合 K63 连接的多聚泛素。他们发现,缺乏结合多聚泛素的突变 FAAP20 会损害细胞对 DNA 链间交联的反应。在耗尽 RNF8(611685)(第一个在 DNA 损伤位点积累的 E3 泛素连接酶)的 HeLa 细胞中,FAAP20 向 DNA 损伤位点的募集被取消。 RNF8 与 UBC13(UBE2N;603679)一起在 H2A(参见 613499)型组蛋白的 K63 连接多泛素化中发挥作用。 HeLa 细胞中 RNF8 或 UBC13 的敲低减少了 FAAP20 在 DNA 损伤位点的积累,而 RNF8 或 FAAP20 的敲低则消除了 FANCA 和 FANCD2 向 DNA 损伤位点的募集。严等人(2012) 得出结论,FAAP20 被招募到 H2A 上的 RNF8-UBC13 形成的 K63 连接的多聚泛素链上,并且 FAAP20 反过来招募 FA 核心复合物以进行 DNA 损伤反应。

▼ 测绘

Hartz(2013) 根据 C1ORF86 序列(GenBank AF469129) 与基因组序列(GRCh37) 的比对,将 C1ORF86 基因对应到染色体 1p36.33。