利尿钠肽前体C; NPPC

C 型利尿钠肽； CNP

HGNC 批准的基因符号：NPPC

细胞遗传学位置：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:231,921,809-231,926,396（来自 NCBI）

▼ 说明

利钠肽包含 3 个结构相关分子家族：心房利钠肽（ANP; 108780）、脑利钠肽（BNP; 600295）和 C 型利钠肽（CNP），由符号为 NPPC 的基因编码。这些肽具有有效的利尿钠、利尿和血管舒张活性，与体液稳态和血压控制有关。

▼ 克隆与表达

CNP 具有 22 个氨基酸残基，最初是从猪脑中分离出来的（Sudoh 等，1990）。随后，从猪脑中分离出具有 53 个氨基酸残基的 N 末端延长形式（Minamino 等，1990）。 ANP、BNP 和 CNP 在由分子内二硫键形成的 17 个残基环结构内高度同源。 ANP 和 BNP 主要充当心脏激素，分别主要由心房和心室产生。 CNP被认为主要在大脑中表达；然而，其他研究表明，培养的内皮细胞和体内血管可产生 CNP，并且各种细胞因子和生长因子可增强 CNP 的产生（Okawa 等人，1994）。

▼ 基因功能

张等人（2010）表明，排列在卵泡壁上的壁颗粒细胞表达 Nppc mRNA，而卵母细胞周围的卵丘细胞表达 Nppc 受体 Npr2（108961）（一种鸟苷酸环化酶）的 mRNA。 Nppc 增加了卵丘细胞和卵母细胞中的 cGMP 水平，并抑制了体外减数分裂的恢复。 Nppc 或 Npr2 突变小鼠的大多数 Graafian 卵泡并未持续减数分裂停滞，并且减数分裂提前恢复。卵母细胞源性旁分泌因子促进卵丘细胞 Npr2 mRNA 的表达。因此，张等人（2010）得出结论，卵丘细胞中的颗粒细胞配体 NPPC 及其受体 NPR2 可防止减数分裂过早成熟，因此对于成熟和排卵同步以及正常女性生育能力至关重要。

▼ 测绘

基于 PCR 分析的重组近交系小鼠中的微卫星长度多态性，Okawa 等人。 Okawa 等人（1994）发现 Nppc 基因位于小鼠 1 号染色体上。使用体细胞杂交细胞方法（1994）将人类 NPPC 基因分配到 2 号染色体。从同线性的同源性研究推断，他们认为 NPPC 可能位于 2q24-qter 区域。

▼ 生化特征

他等人（2001）报道了未配体的人 NP 受体（NPR-C; 108962）的胞外结构域及其与 CNP（一种 22 个氨基酸的利尿钠肽）的复合物分别在 2.9 和 2.0 埃处的激素结合热力学和晶体结构。单个 CNP 分子结合在 NPR-C 二聚体的界面上，导致激素和对称相关受体之间产生不对称相互作用。

▼ 分子遗传学

关联待确认

久佐多-奥利瓦等人（2018）在一项正在进行的全外显子组测序研究中，对 668 名患者进行了 NPPC 基因突变筛查，其中包括 357 名不成比例身材矮小患者和 311 名常染色体显性特发性身材矮小（ISS）患者，以及另外 29 个 ISS 家族。 SHOX 和 NPR2 的突变先前已被排除。两个杂合突变（R117G和G119C）位于高度保守的CNP环中，分别在一个西班牙和一个巴西家族中被鉴定出来，并通过Sanger测序得到证实。千个基因组计划或 ExAC 数据库中均不存在这两种变体。在 COS-7 细胞的共转染实验中，两种突变体均显示杂合状态下 CNP 依赖性 cGMP 合成显着减少。作者指出，R117G 突变此前曾与自发性 Nppc 小鼠长骨异常（lbab）突变体的骨骼异常有关（Jiao 等，2007）。由于两个家族中携带和未携带突变的成员都很矮，因此突变对平均身材的人的影响尚不确定。所有受影响的人都有正常的臂展与身高比率。受影响的人手很小。

有关 NPPC 基因变异与身高之间可能关联的讨论，请参阅 STQTL21（613440）。

▼ 动物模型

中翔等人（2001）通过产生有针对性地破坏该基因的小鼠（Nppc -/- 小鼠），研究了 CNP 在体内的生理意义。纯合子无效小鼠由于软骨内骨化受损而表现出严重的侏儒症。它们在围产期都能存活，但只有不到一半在产后发育过程中存活下来。骨骼表型在组织学上与软骨发育不全患者的骨骼表型相似（100800）。生长板软骨细胞中 CNP 的靶向表达挽救了 Nppc -/- 小鼠的骨骼缺陷，并延长了它们的生存时间。这项研究表明，CNP 在体内作为软骨内骨化的正调节剂，并提示其在某些形式的骨骼发育不良中的病理生理学和治疗意义。

软骨发育不全是人类侏儒症最常见的遗传形式。 CNP 通过鸟苷酸环化酶-B（GC-B）调节软骨内骨生长。尽管利尿钠肽系统主要与调节心血管系统有关，但 Suda 等人（1998），雅苏达等人（1998）等人表明CNP/GC-B系统是软骨内骨生长的重要调节因子。雅索达等人（2004）开发了转基因小鼠，称为 Nppc 小鼠，使用含有软骨特异性启动子 Col2a1（120140）和编码 CNP 的基因 Nppc 的转基因，在生长板软骨中定向过度表达 CNP。他们使用软骨中具有激活的成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3；134934）的软骨发育不全小鼠模型，生成并分析了软骨发育不全生长板软骨细胞中过度表达CNP的双转基因小鼠。他们表明，软骨细胞中 CNP 的靶向过度表达可以抵消小鼠模型中的侏儒症。 CNP 通过抑制 FGF 信号传导的 MAPK 途径来纠正生长板中细胞外基质合成的减少，从而防止软骨发育不全的骨骼缩短。 CNP 对 FGF 信号传导的 STAT1（600555）通路没有影响，该通路介导软骨细胞增殖减少和分化延迟。结果表明，软骨内骨形成中CNP/GC-B系统的激活可能是人类软骨发育不全的新治疗策略。