起源识别复合体，子单元 1; ORC1

起源识别复合物，亚基 1，酿酒酵母，同源物
ORC1-样； ORC1L

HGNC 批准的基因符号：ORC1

细胞遗传学位置：1p32.3 基因组坐标（GRCh38）：1:52,372,829-52,409,503（来自 NCBI）

▼ 说明

ORC1 是起源识别复合体的一个亚基，是 DNA 复制许可机制的关键组成部分，它还在控制人类细胞中的中心粒和中心体拷贝数方面发挥着作用，与其在 DNA 复制中的作用无关（Hemerly 等，2009）。

▼ 克隆与表达

在酿酒酵母中，DNA 复制由复制起点复合物（ORC）（一种 6 亚基蛋白）启动。编码该复合物的所有 6 个基因（ORC1 至 ORC6）对于酵母的生存能力至关重要。酵母 ORC1 编码 ORC 的最大亚基，并包含细胞分裂周期-三磷酸核苷结合域，该结构域在几种酵母转录调节因子中是保守的。加文等人（1995）使用简并 PCR 克隆了酵母 ORC1 基因的人类同源物。人类 ORC1 基因编码 861 个氨基酸的蛋白质，与酵母 Orc1 有 27% 的一致性。加文等人（1995）表明 ORC1 和 ORC2（ORC2L; 601182）可以发生共免疫沉淀，表明它们在体内形成复合物。

▼ 测绘

通过体细胞杂交组的分析和荧光原位杂交，Eki 等人（1996）将 ORC1L 基因对应到 1p32。

▼ 生化特征

晶体结构

杜伯等人（2007）确定了与原始 DNA 结合的古菌 Cdc6/Orc1 异二聚体的 3.4 埃分辨率结构。该结构表明，除了传统的 DNA 结合元件之外，引发剂还使用其 AAA+ ATP 酶结构域来识别原始 DNA。这些相互作用共同建立了起始子组装的极性，并引起起始 DNA 链的严重扭曲。生化和比较分析表明，在结构中观察到的 AAA+/DNA 接触是动态的且进化上保守的，表明该复合物形成基础起始机制的核心组成部分。

高迪埃等人（2007）孤立报道了古细菌起源识别复合蛋白 ORC1 的结构，该蛋白与起源识别框结合，起源识别框是在复制起源的多个拷贝中发现的 DNA 序列。作者确定 DNA 结合主要是由 C 端翼状螺旋结构域介导的，该螺旋结构域深深插入大沟和小沟，使它们变宽。然而，额外的 DNA 与 N 端 AAA+ 结构域发生接触，该结构域插入小沟中富含 G 的特征序列，诱导双链体出现 35 度弯曲，并为结合位点提供方向性。两个接触区域也会引起 DNA 的大量解旋。

▼ 基因功能

大谷等人（1996）表明，人 ORC1 的表达在静止的成纤维细胞中较低，并且是由细胞生长刺激诱导的。他们发现这种表达控制是由静止细胞中 ORC1 启动子的 E2F（参见 189971）转录抑制介导的。 ORC1 转录的激活需要 G1 细胞周期蛋白依赖性激酶活性。大谷等人（1996）得出结论，DNA 复制的起始与涉及 G1 细胞周期蛋白依赖性激酶、Rb 肿瘤抑制因子（614041）和 E2F 的细胞生长调节途径之间存在直接联系。

门德斯等人（2002）发现 ORC1 的水平在细胞分裂周期中发生变化。在快速增殖的细胞中，当细胞退出有丝分裂并形成复制前复合物时，ORC1 会表达并靶向染色质。随后，随着细胞周期蛋白 A（123835）的积累和细胞进入 S 期，ORC1 在染色质上泛素化，然后被降解。 ORC1 破坏通过蛋白酶体发生，部分由 SCF-SKP2（参见 601436）泛素连接酶复合物发出信号。其他人类 ORC 亚基在整个细胞周期中都是稳定的。 ORC1的调节可能是维持人类细胞倍性的重要机制。

海默利等人（2009）报道了 ORC1 蛋白在控制人类细胞中心粒和中心体拷贝数方面的作用，与其在 DNA 复制中的作用无关。 Cyclin A（123835）促进 Orc1 定位到中心体，其中 Orc1 防止单个细胞分裂周期中中心粒和中心体依赖于 cyclin E（123837）的重复。海默利等人（2009）得出结论，Orc1 是中心粒和中心体复制以及 DNA 复制起始的调节因子。

比克内尔等人（2011）使用靶向 orc1 的寡核苷酸建立了斑马鱼 morphant 模型，并观察到受精后 5 天胚胎尺寸大幅减小，其中 80% 的注射胚胎结构正常且可存活，所有组织的尺寸普遍减小。剩下的胚胎表现出严重的表型，身体弯曲异常，活力降低，并且表型与orc1转录本缺失的程度相关。比克内尔等人（2011）观察到 mcm5（602696）缺失的斑马鱼突变体与可存活的“侏儒”斑马鱼突变体具有相同的表型。 Orc1 斑马鱼表现出相似水平的生长迟缓；他们认为，该表型可能是原产地许可受损的直接结果，而不是 ORC1 某些其他功能的间接结果。

郭等人（2012）表明 ORC1 是介导 DNA 前复制许可的 ORC（复制起点）的一个组成部分，它包含一个溴相邻同源（BAH）结构域，该结构域特异性识别在赖氨酸 20 处二甲基化的组蛋白 H4（H4K20me2，参见 602822））。 H4K20me2 的识别是存在于多种后生动物 ORC1 蛋白中的 BAH 结构域的共同特性。结构研究表明，BAH 结构域对 H4K20me2 的特异性是由动态芳香族二甲基赖氨酸结合笼和涉及结合肽的多个分子间接触介导的。 H4K20me2 在复制起点富集，取消细胞中 H4K20me2 的 ORC1 识别会损害 ORC1 在复制起点的占据、ORC 染色质负载和细胞周期进程。 ORC1 BAH 结构域的突变与 Meier-Gorlin 综合征（一种原始侏儒症）的病因有关，斑马鱼中 ORC1 缺失会导致类似 Meier-Gorlin 综合征的表型（Bicknell 等，2011）。郭等人（2012）发现野生型人类 ORC1，而不是 ORC1-H4K20me2 结合突变体，可以挽救 orc1 突变体的生长迟缓。此外，耗尽 H4K20me2 的斑马鱼体型减小，反映了 orc1 morphant 的表型。郭等人（2012）得出的结论是，他们的结果将 BAH 结构域鉴定为一种新型甲基赖氨酸结合模块，从而在组蛋白甲基化和后生动物 DNA 复制机制之间建立了第一个直接联系，并定义了规范 H4K20me2 标记的关键病因学作用，通过ORC1，原始侏儒症。

▼ 分子遗传学

Bicknell 等人发现，沙特阿拉伯的 2 名近亲兄弟姐妹患有 Meier-Gorlin 综合征 - 1 型小头型原始侏儒症（MGORS1；224690）（2011）鉴定了候选基因 ORC1（601902.0001）中错义突变的纯合性。对另外 204 名患有类似小头型原始侏儒症的个体进行筛查，发现另外 3 个家族在 ORC1 中存在双等位基因错义突变（601902.0002-601902.0004）。所有突变都涉及保守残基，功能分析表明，这些突变破坏了复制前复合体的形成和起源激活，并扰乱了 S 期的进入和进展。

在后续研究中，Bicknell 等人（2011）分析了两兄弟的 ORC1 基因，他们患有复杂的致死性发育综合征，包括严重的生长迟缓和小头畸形，并鉴定出错义（R105Q; 601902.0003）和移码突变（601902.0005）的复合杂合性。随后对 33 名已确诊为 Meier-Gorlin 综合征的个体进行 ORC1 测序，结果显示 2 名先证者为 R105Q 复合杂合子，且 ORC1 基因存在剪接位点突变（601902.0006），其中 1 名是 Gorlin 等人最初描述的患者（1975）。

Guernsey 等人在一名患有 Meier-Gorlin 综合征且 ORC4 基因突变呈阴性的女性中进行了研究（2011）对编码 ORC 复合物或途径相关蛋白的候选基因进行了测序，并鉴定了 ORC1 基因错义突变的复合杂合性（601902.0003 和 601902.0007）。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现敲除人类 ORC1 的小鼠同源物是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 迈尔戈林综合症 1
ORC1、GLU127GLY

Bicknell 等人发现，来自沙特阿拉伯近亲家庭的一对兄弟姐妹患有 Meier-Gorlin 综合征 - 1 型小头型原始侏儒症（MGORS1；224690）（2011）鉴定了 ORC1 基因外显子 4 中 380A-G 转变的纯合性，导致 BAH 结构域中的保守残基处发生 glu127-to-gly（E127G）取代。该突变在家族中与常染色体隐性遗传疾病适当分离，并且在 380 名对照中未发现。 4.5岁的弟弟下巴小，耳朵稍小，嘴唇丰满；他 8 个月大的妹妹前囟很小，耳朵也相对较小。对 1 名受影响同胞的淋巴母细胞的分析显示，与对照细胞相比，ORC1 水平显着降低，并且亲本细胞系的 ORC1 部分降低。患者细胞在 S 期的进展速度也比对照细胞更慢，并且在 60 分钟的生长期中，与对照细胞相比，患者细胞中标记的 DNA 明显较少地转移到更高的分子量。比克内尔等人（2011）得出结论，ORC1 缺陷会延迟进入 S 期，从而延长 G1 期。

.0002 迈尔戈林综合症 1
ORC1、PHE89SER

Bicknell 等人发现，一名 4.5 岁女孩患有 Meier-Gorlin 综合征 - 1 型小头原始侏儒症（MGORS1; 224690），她来自叙利亚血统的近亲家庭（2011）鉴定了 ORC1 基因外显子 4 中 266T-C 转变的纯合性，导致 BAH 结构域中的保守残基处发生 phe89 到 Ser（F89S）的取代。该突变在家族中与常染色体隐性遗传疾病适当分离，并且在 380 名对照中未发现。患者出生时膝盖过度伸展和脱臼；后脱位的胫骨经过手术矫正。双侧存在髌骨。她还接受了颅缝早闭手术。面部畸形包括轻度小下颌、小耳朵、轻度一字形和丰满的嘴唇。智力正常。

.0003 迈尔戈林综合症 1
ORC1、ARG105GLN

Bicknell 等人在一名患有 Meier-Gorlin 综合征 - 1 型小头原始侏儒症（MGORS1; 224690）的 13 岁男孩中（2011）鉴定了 ORC1 基因外显子 4 中 314G-A 转变的纯合性，导致 BAH 结构域中的保守残基处的 arg105 至 gln（R105Q）取代。男孩学习困难中等，耳朵较大，人中短，嘴唇丰满。他因肺叶气肿接受了肺叶切除术，并因严重早产相关的脑室内出血而导致偏瘫。骨骼检查显示，存在细长的长骨、杯状的掌骨远端干骺端、短的第四掌骨和髌骨。

Bicknell 等人在一名患有 MGORS1 的无关 7 岁女孩中进行了研究（2011）鉴定了 ORC1 基因外显子 15 中 R105Q 和 2159G-A 转换的复合杂合性，导致 AAA 和 WH 结构域之间的保守残基处的 arg720 到 gln（R720Q; 601902.0004）取代。她智力正常，耳朵形状正常，小叶小，耳道狭窄，传导性听力严重丧失，声音高亢，鼻子稍突出，悬雍垂分叉，嘴唇丰满。骨骼检查显示长骨轻度纤细，干骺端增宽极小，部分长骨中轴存在管状不足，骨龄延迟；存在髌骨。使用她的成纤维细胞进行的功能研究表明，突变的 ORC1 无法启动复制并减慢了 S 期进展的速度。

Bicknell 等人的 2 名兄弟患有复杂的致命性发育综合征，包括严重的生长迟缓和小头畸形（2011）鉴定了 ORC1 基因外显子 13 中 R105Q 突变和 2 bp 缺失/1 bp 插入（2000delGTinsA; 601902.0005）的复合杂合性，导致预计会导致提前终止的移码。先证者患有多种发育畸形，包括严重皮质发育不良、先天性肺气肿、胰尾缺失和膝盖后屈，以及小阴茎、眼睑裂和颅缝狭窄。比克内尔等人（2011）表明更严重的表型是更大的功能丧失的结果。

在 2 名确诊为 MGORS1 的患者中，其中 1 名是 Gorlin 等人最初描述的男性患者（1975）另一个是 Bongers 等人之前报道过的英国女孩（2001），比克内尔等人（2011）鉴定了 ORC1 基因内含子 9 剪接受体位点处 R105Q 和 1482-2A-G 转变的复合杂合性（601902.0006）。比克内尔等人（2011）指出，R105Q 突变是由男性患者遗传到已故兄弟共享的单倍型上的，这与共同的血统一致；然而，女孩中的 R105Q 突变和 2 个剪接受体位点突变似乎是孤立发生的。在 380 条对照染色体中未发现任何突变。

Shalev 和 Hall（2003）、Guernsey 等人之前报道过一名患有 Meier-Gorlin 综合征的女性（2011）鉴定了 ORC1 保守 ATPase 结构域中 R105Q 突变和 arg666 至 trp（R666W; 601902.0007）取代的复合杂合性。她的母亲是其中一种变异的杂合子；无法从她父亲处获得 DNA。

.0004 迈尔戈林综合症 1
ORC1、ARG720GLN

Bicknell 等人讨论了在 Meier-Gorlin 综合征（MGORS1; 224690）患者的复合杂合状态下发现的 ORC1 基因中的 arg720-to-gln（R720Q）突变（2011），参见 601902.0003。

.0005 迈尔戈林综合症 1
ORC1、2-BP DEL/1-BP INS、NT2000

Bicknell 等人讨论了 ORC1 基因中的 2-bp 缺失/1-bp 插入（2000delGTinsA），该基因在 2 位患有 Meier-Gorlin 综合征的同胞（MGORS1; 224690）中处于复合杂合状态（2011），参见 601902.0003。

.0006 迈尔戈林综合症 1
ORC1、IVS9、G-A、-2

Bicknell 等人讨论了在 Meier-Gorlin 综合征（MGORS1; 224690）患者复合杂合状态下发现的 ORC1 基因剪接位点突变（2011），参见 601902.0003。

.0007 迈尔戈林综合症 1
ORC1、ARG666TRP

讨论 Guernsey 等人在 Meier-Gorlin 综合征（MGORS1; 224690）患者的复合杂合状态下发现的 ORC1 基因中的 arg666-to-trp（R666W）突变（2011），参见 601902.0003。