X连锁帕金森病伴痉挛； XPDS

有证据表明 X 连锁痉挛型帕金森病（XPDS） 是由染色体 Xp11 上 ATP6AP2 基因（300556） 的半合子突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

ATP6AP2 基因突变还可导致一种具有重叠特征的综合征性 X 连锁智力低下（MRXSH；300423）。

▼ 临床特征

普尔卡杰等人（2010） 报道了一个丹麦和德国血统的多代家庭，其中 3 代中有 5 名男性出现一种独特的综合征，其特征是帕金森病特征和不同程度的渗透性痉挛。症状出现的年龄为 14 至 50 ，最近一代的发病年龄比老一代更早。两个人仅患有帕金森综合症，具有齿轮僵硬、静止性震颤和运动迟缓的典型特征。另外三名患者首先表现出痉挛并伴有反射亢进和足底伸肌反应，随后出现帕金森病特征。这种疾病是缓慢进展的。受影响最严重的个体在 14 岁时出现痉挛性截瘫，随后出现静息性震颤和运动迟缓。氟多巴 PET 扫描显示壳核的摄取减少。他对左旋多巴有轻微反应，但出现肌张力障碍运动障碍。其中 1 名仅患有帕金森病的患者尸检显示黑质神经元缺失，无路易体沉积。然而，纹状体和 4 重复 tau（MAPT; 157140） 阳性斑块中存在一些类似阿尔茨海默病的病理。雌性携带者不受影响。

▼ 遗传

Poorkaj 等人报告的 XPDS 在家庭中的遗传模式（2010）与X连锁隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过对 X 连锁帕金森症和痉挛家族的连锁分析，Poorkaj 等人（2010） 发现与染色体 Xp11.2-q13.3 上 28 Mb 区域的连锁（在标记 DXS991 和 DXS993 之间获得的多点 lod 得分为 2.068）。在此期间对几个候选基因进行测序未能识别出任何致病突变。

▼ 分子遗传学

最初由 Poorkaj 等人报道，在患有 X 连锁帕金森病并伴有痉挛的家庭成员中（2010），Korvatska 等人（2013） 鉴定了 ATP6AP2 基因（S115S; 300556.0002） 中的 c.345C-T 转变，该转变被证明会增加外显子 4 的跳跃，导致 150 bp 次要剪接异构体显着过度表达（约 50%），从而产生一种内部缺失 32 个氨基酸的蛋白质。这种异常异构体的增加与含有外显子4的正常异构体的减少相关。通过X染色体外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变与表型分离。在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中未找到它。 1 名受影响个体的死后脑组织显示，额叶皮层和纹状体中的 ATP6AP2 免疫染色减少。此外，纹状体中存在大量 SQSTM1（601530） 积累，表明自噬受损以及溶酶体介导的蛋白质降解存在缺陷。