鸟嘌呤核苷酸结合蛋白、Q多肽; GNAQ

G 蛋白，α 亚基，Gq 类
G-α-q

HGNC 批准的基因符号：GNAQ

细胞遗传学位置：9q21.2 基因组坐标（GRCh38）：9:77,716,097-78,031,811（来自 NCBI）

▼ 说明

鸟嘌呤核苷酸结合蛋白是异源三聚体蛋白家族，其将细胞表面的 7 次跨膜结构域受体与细胞内信号传导途径偶联。受体激活催化 GTP 交换为与非活性 G 蛋白 α 亚基结合的 GDP，从而导致复合物的构象变化和解离。 G 蛋白 α 和 β-γ 亚基能够调节各种细胞效应器。激活由 G-α 亚基固有的 GTPase 终止。 G-α-q 是异源三聚体 GTP 结合蛋白之一的 α 亚基，介导磷脂酶 C-β（600230） 的刺激（Dong 等人总结，1995）。

▼ 克隆与表达

董等人（1995） 从编码人 G-α-q 的额叶皮层 cDNA 文库中分离并表征了 cDNA 克隆。编码的蛋白质长 359 个氨基酸，除 1 个氨基酸残基外，与小鼠蛋白质完全相同。对人类基因组 DNA 的分析揭示了与人类 GNAQ cDNA 具有很强同源性的无内含子序列。与 GNAQ cDNA 相比，该基因组 DNA 序列包括几个改变阅读框的小删除和插入、多个基于单的变化以及开放解读码组中的过早终止密码子，这些都是经过加工的假基因的标志。来自人类 GNAQ cDNA 序列的探针在一组人类/啮齿动物杂交细胞系的 DNA 的更高浓度基因组印迹分析中绘制了 2 号和 9 号染色体的图谱。仅当以含有人类2号染色体的DNA为模板时，选择性扩增假基因序列的PCR引物才会产生产物，表明真正的GNAQ基因位于9号染色体上。

▼ 生化特征

晶体结构

G 蛋白偶联受体激酶 2（GRK2；109635） 通过磷酸化激活的七螺旋受体和隔离异三聚体 G 蛋白，在 G 蛋白偶联受体信号转导脱敏中发挥关键作用。泰斯默等人（2005）报道了GRK2与G-α-q和G-β-γ复合物的原子结构（参见139380, 606981），其中Gq的活化的G-α亚基与G-β-γ完全解离，并且从其在非活性 G-α-β-γ 异三聚体中的位置发生了显着的重新定向。 G-α-q 与 G 蛋白信号传导（RGS） 同源结构域的 GRK2 调节器形成类似效应子的相互作用，该相互作用与用于结合 RGS 蛋白的相互作用不同且不重叠。

卢茨等人（2007） 确定了 G-α-q-p63RhoGEF（610215）-RhoA（165390） 复合物的晶体结构，详细说明了 G-α-q 与 p63RhoGEF 的 Dbl 和 血小板-白细胞C 激酶底物 同源（DH 和 PH）结构域的相互作用。这些相互作用涉及效应子结合位点和 G-α-q 的 C 末端区域，并且似乎减轻了 PH 结构域对催化 DH 结构域的自身抑制。 Trio（601893）、Duet（604605） 和 p63RhoGEF 被证明构成 G-α-q 效应子家族，似乎在体外和完整细胞中都能激活 RhoA。卢茨等人（2007） 提出，这种结构代表了古老信号转导途径的关键，预计该信号转导途径在一系列生理过程中发挥着重要作用。

沃尔多等人（2010） 描述了异三聚鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）如何激活 PLC-β，并进而被这些下游效应子失活。与激活的 G-α-q 结合的 PLC-β-3（600230） 的 2.7 埃结构揭示了在 PLC-β 和其他针对激活的 G 蛋白快速接合而优化的效应器中发现的保守模块。复合物中 PLC-β-3 的活性位点被分子内塞封闭，该分子内塞可能在膜表面脂肪酶依赖 G 蛋白的锚定和定向时被移除。 PLC-β-3 的第二个结构域随后通过 G-α-q 加速三磷酸鸟苷水解，导致复合物解离并终止信号遗传。该结构域内的突变显着延迟了体外和体内信号终止。沃尔多等人（2010）得出的结论是，他们的工作提出了一种动态的捕获和释放机制，用于增强由不同感官输入介导的时空信号。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Dong 等人（1995） 将 GNAQ 基因对应到 9q21，并将假基因对应到 2q14.3-q21。

▼ 基因功能

G 蛋白在血小板激活的信号转导中发挥重要作用。拉奥等人（1984）报道了一名患者，尽管存在正常的致密颗粒储备，但对多种激动剂的反应导致血小板聚集和分泌减少。该患者是一名 46 岁的白人女性，患有轻度终身皮肤粘膜出血素质，与出血时间延长和血小板计数正常有关。患者的女儿和父亲也可能有容易瘀伤的病史。进一步的研究表明，受体介导的花生四烯酸从磷脂中的释放和钙的动员在血小板活化时受到损害。他们推测这些异常反应可能是由于信号转导机制的缺陷造成的。为了描述该患者的血小板缺陷，Gabβ 等人（1997） 研究了受体刺激的 G 蛋白功能，并报道了与血小板中免疫反应性 G-α-q 减少相关的 G-α 亚基功能异常。据他们所知，这是对人类血小板 G 蛋白缺陷的首次描述。

Adams 等人通过对培养的新生大鼠心肌细胞的研究（1998） 证明野生型 GNAQ 的过度表达导致过度生长。引人注目的是，GNAQ 的组成型激活突变体的表达进一步增强了 Gq 信号传导，产生了最初的肥大，并迅速进展为心肌细胞凋亡。在妊娠期间，GNAQ 过表达小鼠和表达高水平野生型 GNAQ 的转基因小鼠重现了这一范例。心肌细胞凋亡的结果是从代偿性肥大转变为快速进展和致命的心肌病。体外和体内从肥大到细胞凋亡的进展与 p38（600289） 和 JUN（165160） 激酶的激活一致。这些数据表明，中等水平的 Gq 信号传导刺激心脏肥大，而高水平的 Gq 激活导致心肌细胞凋亡。调节心肌细胞生长和死亡的单一生化刺激的识别表明了代偿性肥大进展为失代偿性心力衰竭的合理机制。

桑塔加塔等人（2001） 证明了 tubeby（601197） 在异源三聚体 G 蛋白偶联受体的信号转导中发挥作用。受体介导的 G-α-q 激活通过磷脂酶 C-β 的作用从质膜释放管状体（参见 607120），触发管状体易位至细胞核。管状蛋白 3（TULP3; 604730） 的定位也受到类似的调节。桑塔加塔等人（2001） 得出结论，管状蛋白充当膜结合转录调节剂，响应磷酸肌醇水解而转位至细胞核，提供 G 蛋白信号传导和基因表达调节之间的直接联系。

Wirth 等人使用平滑肌细胞中缺乏 G-α 亚基的小鼠（2008） 发现 G-α-q 和 G-α-11（GNA11; 139313） 是维持基础血压和盐诱发高血压所必需的。相比之下，缺乏 G-α-12（GNA12; 604394） 和 G-α-13（GNA13; 604406） 及其效应子 Larg（ARHGEF12; 604763） 不会改变正常的血压调节，但会阻止盐的形成诱发高血压。

王等人（2019） 发现病毒感染的小鼠细胞中 Gnaq 表达下调。 Gnaq 的敲低减少了体外病毒感染，而过度表达则促进了病毒感染，表明 Gnaq 在宿主防御病毒感染中发挥了负面作用。与野生型相比，Gnaq 基因敲除小鼠对病毒感染的抵抗力更强，感染后存活率更高。进一步分析表明，Gnaq 通过 Plc-β/Ca（2+） 信号通路调节抗病毒先天免疫反应，并通过 Tbk1 去磷酸化负向调节 Ifn I 的产生（604834）。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

范·拉姆斯东克等人（2009） 报道了蓝痣（603670）（83%） 和葡萄膜眼黑色素瘤（46%） 中异源三聚体 G 蛋白 α 亚基的频繁体细胞突变（参见 155720）。这些突变仅发生在 Ras 样结构域的密码子 209 中，并导致组成型激活，将 GNAQ 转变为显性作用的癌基因。范·拉姆斯东克等人（2009） 得出的结论是，他们的结果证明了黑素细胞肿瘤中 MAP 激酶激活的替代途径，为治疗干预提供了新的机会。

范·拉姆斯东克等人（2010） 在 55% 的蓝痣、45% 的葡萄膜黑色素瘤和 22% 的葡萄膜黑色素瘤转移中发现了影响 GNAQ 基因残基 Q209 的体细胞突变。在 7% 的蓝痣、32% 的原发性葡萄膜黑色素瘤和 57% 的葡萄膜黑色素瘤转移中发现了影响旁系同源基因 GNA11（139313） 中相同残基的体细胞突变。样本组总共包括 713 个黑素细胞肿瘤。对 453 个黑素细胞肿瘤中影响残基 R183 的这些基因的外显子 4 进行测序，结果显示突变发生率较低：蓝痣为 2.1%，原发性葡萄膜黑色素瘤为 4.9%。除了 GNA11 中 Q209 和 R183 均携带突变的单个肿瘤外，这些突变是相互排斥的。总共，83% 的检查的葡萄膜黑色素瘤中存在 GNAQ 或 GNA11 致癌突变。尽管 GNA11 突变似乎比 GNAQ 突变对黑素细胞具有更有效的影响，但与 GNAQ 突变相比，GNA11 突变患者的患者生存率没有差异。

波普洛等人（2011） 在 22 例摘除葡萄膜黑色素瘤中，有 36% 发现了 GNAQ Q209 突变。未发现 GNAQ 突变的存在与预后参数、ERK1/2（MAPK3、601795/MAPK1、176948）、磷酸化 ERK1/2 和细胞周期标记物的表达之间存在关联。波普洛等人（2011）表明，与没有 GNAQ 激活的葡萄膜黑色素瘤相比，GNAQ 突变的葡萄膜黑色素瘤没有表现出更高的增殖失调或更高的 MAP 激酶信号通路激活。

雪莉等人（2013） 对来自 3 名 Sturge-Weber 综合征患者的明显受影响组织和正常组织的配对样本进行 DNA 全基因组测序（SWS; 185300），并鉴定出 GNAQ 基因中的 1 个非同义体细胞单核苷酸变异（R183Q; 600998.0001）它存在于所有 3 个受影响的样品中，但不存在于正常外观的样品中。对其他 SWS 患者以及非综合征性葡萄酒色斑患者（PWS；CMC，163000）的筛查显示，26 名 SWS 患者中有 23 名（88%） 的葡萄酒色斑皮肤或脑组织中存在 R183Q 突变以及 13 名非综合征性鲜红斑痣患者中的 12 名（92%） 受影响的皮肤。雪莉等人（2013） 指出，GNAQ 体细胞替代 R183Q 以及更常见的 Q209L 替代先前已在葡萄膜黑色素瘤患者中发现（Van Raamsdonk et al., 2010）；功能分析表明，R183Q 具有激活下游通路的功能获得效应，尽管程度低于 Q209L 突变。

Lian 等人使用患有散发性非综合征性鲜红斑痣患者的组织（2014） 筛选了 275 个先前与肿瘤发生有关的癌症基因，并在 PWS 组织中检测到等位基因分数为 0.05 的 GNAQ R183Q 突变；在配对的正常组织中没有发现突变。此外，在其他基因中还发现了几种新的体细胞变异，包括 SMARCA4（603254）、EPHA3（179611）、MYB（189990）、PDGFRB（173410） 和 PIK3CA（171834），这些变异的等位基因比例均低于大于0.10。

Ayturk 等人使用 RNA-seq 进行过滤（2016） 分析了 8 个个体的先天性血管瘤样本，并确定 GNAQ 是唯一在 3 个或更多样本中存在变异的基因，而这些变异在对照中未发现。对样本的重新分析显示，8 个样本中的 6 个存在体细胞 GNAQ 突变，全部涉及氨基酸 209 处的谷氨酰胺：4 个为 Q209L，1 个为 Q309P，1 个为 Q209H；其余 2 个样品在相同残基 Q209L 处有 GNA11（139313） 突变。通过指趾液滴 PCR（ddPCR） 和/或分子倒置探针测序（MIP-seq） 在 6 个样本中确认了突变，并通过对 4 名参与者的唾液或血液进行 ddPCR 检测来验证变异的体细胞性质。作者还结合使用 ddPCR 和 MIP-seq，测试了 8 个档案福尔马林固定、石蜡包埋的先天性血管瘤样本和 4 个绒毛膜瘤样本，并在 4 个样本中发现了可能的 GNAQ（Q209L 和 Q209P）或 GNA11（Q209L）突变。先天性血管瘤样本。艾图克等人（2016） 指出，快速消退性先天性血管瘤（RICH） 样本和非消退性先天性血管瘤（NICH） 样本中都发生了相同的 GNAQ 或 GNA11 突变（Q209L），这表明其他遗传、表观遗传和/或环境因素可能是造成这种情况的原因。这些肿瘤“不同的产后行为。

排除研究

奥耶西库等人（1997） 筛选了 37 个垂体腺瘤（参见 102200）以激活 G-α-q 基因的突变。使用 G-α-q 特异性引物通过 RT-PCR 生成 cDNA。通过 SSCP 筛选包含残基（arg183、gln209）的 G-α-q cDNA 片段，然后进行双向测序。没有检测到突变，Oyesiku 等人（1997） 得出的结论是，在人类垂体腺瘤中，G-α-q cDNA 这些区域的突变即使发生也很少发生。

▼ 动物模型

奥弗曼斯等人（1997） 培育出 Gnaq 缺陷小鼠，这些小鼠患有共济失调，并伴有典型的运动不协调症状。他们观察到，由于多余攀爬纤维在出生后第三周的消退缺陷，Gnaq 缺陷小鼠中约 40% 的成年浦肯野细胞仍受到攀爬纤维的多重神经支配。奥弗曼斯等人（1997） 假设 GNAQ 是参与消除这一时期多重攀爬纤维神经支配的信号通路的一部分。

奥弗曼斯等人（1997） 观察到 Gnaq 缺陷小鼠的血小板对多种生理性血小板激活剂没有反应。结果，Gnaq 缺陷小鼠的出血时间增加，并且免受胶原蛋白和肾上腺素诱导的血栓栓塞的影响。奥弗曼斯等人（1997） 得出结论，GNAQ 对于不同血小板激活剂使用的信号传导过程至关重要。

奥弗曼斯等人（1998） 将 Gnaq 缺陷小鼠与 Gna11（139313） 缺陷小鼠交配，并观察 Gnaq 和 Gna11 之间的基因剂量效应。完全缺乏这两种基因的胚胎会因心脏畸形而在子宫内死亡。继承任一基因单拷贝的小鼠在出生后数小时内就因颅面和/或心脏缺陷而死亡。奥弗曼斯等人（1998） 得出结论，这些基因至少有 2 个活跃等位基因是宫外生命所必需的。对遗传这两种突变的不同组合的杂交后代的遗传、形态学和药理学分析表明，Gnaq 和 Gna11 在胚胎心肌细胞增殖和颅面发育中具有重叠的功能。

一种新的占主导地位的“深色皮肤”阶层出现了。在一项大规模诱变研究中，在约 30,000 只小鼠的筛选中发现了（Dsk） 突变。这是由于真皮黑色素增加造成的。范·拉姆斯东克等人（2004） 鉴定出 4 个此类突变中的 3 个为 Gnaq 和 Gna11 的超等位基因，它们编码广泛表达的 G-α-q 亚基，以累加和定量的方式起作用，并且需要 B 型内皮素受体（EDNRB; 131244）。 Gq 和 Kit 受体酪氨酸激酶（164920） 信号之间的相互作用可以介导皮肤和头发颜色的协调或孤立控制。结果提供了一种机制，可以解释人类色素变化的几个方面，并显示必需蛋白质和信号通路的多态性如何影响单个生理系统。

范等人（2005） 发现在心肌细胞中选择性表达诱导型 G-α-q 的转基因小鼠以预期的孟德尔比例出生并正常繁殖。在 8 周龄激活 G-α-q 后，与对照组相比，转基因小鼠出现外周水肿、心脏增大和心肌细胞细胞外空间增加。定量 PCR 分析显示，心力衰竭与 Bnp（NPPB; 600295） 和 β-Mhc（MYH7; 160760） mRNA 表达增加以及 α-Mhc（MYH6; 160710） 表达减少相关。心力衰竭还与心肌细胞收缩力下降有关，这可能是由于心肌细胞中 Ca（2+） 处理异常所致。

在范等人的后续行动中（2005），江等人（2006） 发现，当 G-α-q 表达关闭时，在心肌细胞中选择性表达诱导型 G-α-q 的转基因小鼠的心力衰竭得到逆转。这种逆转不仅发生在形态学和组织学水平上，而且还发生在分子水平上，因为改变的Bnp和α-和β-Mhc表达以及异常的Ca（2+）处理被逆转。

韦特舒雷克等人（2006） 发现前脑特异性缺失 G-α-q 和 G-α-11 的小鼠从 3 个月大时开始出现自发性癫痫发作，并且随着年龄的增长，癫痫发作的频率会增加。组织学和免疫组织化学分析揭示了基因敲除小鼠海马 CA1 区的神经元变性和反应性神经胶质增生。药理学和电生理学分析表明，在基因敲除小鼠中，内源性大麻素介导的保护机制完整，但内源性大麻素合成受损，导致癫痫易感性增加和神经保护受损。

凯罗等人（2007） 培育出患有甲状腺细胞特异性 Gna11/Gnaq 缺陷的小鼠，并观察到 ​​TSH 引起的碘组织和甲状腺激素分泌严重减少，许多小鼠在出生后几个月内出现甲状腺功能减退症。此外，这些小鼠缺乏对 TSH 或致甲状腺肿饮食的正常甲状腺增殖反应。凯罗等人（2007） 得出结论，GNA11/GNAQ 通路在甲状腺的适应性生长中具有重要作用。

李等人（2019） 发现自然杀伤（NK） 细胞特异性删除 Gnaq 的小鼠以预期的孟德尔比例出生，器官形态或明显的病理学没有改变。 Gnaq 缺陷导致 NK 细胞存活率提高，因为来自基因敲除小鼠的纯化脾 NK 细胞比野生型 NK 细胞表现出显着的存活优势。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 STURGE-WEBER 综合征，躯体症状，马赛克
毛细血管畸形，先天性，1，躯体，马赛克，包括
GNAQ，ARG183GLN

雪莉等人（2013） 对来自 3 名 Sturge-Weber 综合征患者的明显受影响组织和正常组织的配对样本进行了全基因组 DNA 测序（SWS; 185300），并鉴定了 1 个非同义体细胞单核苷酸变异，即 c.548G-A 转变GNAQ 基因，导致高度保守残基处的 arg183 替换为 gln（R183Q），该残基存在于所有 3 个受影响的样品中，但不存在于正常外观的样品中。对其他 SWS 患者以及非综合征性葡萄酒色斑患者（163000） 的筛查显示，所有 9 名 SWS 患者的葡萄酒色斑皮肤 R183Q 突变均为阳性，7 名 SWS 参与者中有 6 名（86%） 呈阴性在 13 名患有非综合征性鲜红斑痣的参与者中，有 12 名（92%） 的突变呈阳性。 18 名 SWS 患者中的 15 名（83%） 的大脑样本中也检测到了这种突变，而正常对照的所有 6 份大脑样本均为阴性。 HEK 293T 细胞的转染研究表明，与对照相比，R183Q 突变体显着激活 ERK（600997）。总体而言，26 名 SWS 患者中有 23 名（88%） 在鲜红葡萄酒染色的皮肤或脑组织中功能获得性 R183Q 突变呈阳性。雪莉等人（2013） 表明，非综合征性葡萄酒色斑可能代表血管内皮细胞中体细胞 GNAQ 突变的晚期起源，而在 Sturge-Weber 综合征中，该突变可能发生在发育早期的祖细胞中，而祖细胞是更大品种的前体。细胞类型和组织的变化，导致综合征表型。千人基因组计划数据库中的 669 个样本中有 5 个（0.7%）R183Q 呈阳性； Shirley 等人指出，据报道，鲜红斑痣的患病率为 0.3% 至 0.5%（2013） 假设该数据库中 0.7% 的患病率代表人群中出现了葡萄酒色斑。

Lian 等人在一位长期存在单侧面部葡萄酒色斑的患者的组织中（2014） 在 PWS 组织中检测到等位基因分数为 0.05 的 GNAQ R183Q 突变；在配对的正常组织中没有发现突变。 GNAQ突变的百分比与标本中病变内皮细胞的百分比一致。