家族性肥厚型心肌病，12； CMH12

有证据表明家族性肥厚型心肌病 12（CMH12） 是由染色体 11p15 上的 CSRP3 基因（600824） 杂合突变引起。

有关家族性肥厚型心肌病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMH1（192600）。

▼ 临床特征

盖尔等人（2008） 报道了来自 5 个具有 CSRP3 基因突变的 CMH 家族的受影响个体的临床特征，其中 3 个家族此前已被 Geier 等人研究过（2003）。大多数受影响的人有明显的肥大，并报告在成年早期出现症状。 2个家族有猝死史。盖尔等人（2008）观察到左心室肥厚的程度和定位存在相当大的个体间差异：虽然大多数明显肥厚的个体患有不对称室间隔肥大，但一名受影响的亲属患有严重的心尖肥大，另一名患有同心性肥厚，另一名患有心室肥厚。 Geier 等人之前研究过来自一个德国大家庭先证者的心肌活检（2003） 显示了 CMH 的典型组织学模式，例如不同程度的心肌细胞肥大、肌细胞紊乱、血管周围和间质纤维化和疤痕。电子显微镜显示典型的核多形性，具有奇怪的分叶状心肌细胞核，并且肌节没有明显异常。该患者活检样本的免疫组织化学显示肌肉 LIM 蛋白（MLP） 染色区域不均匀且不均匀。

骨骼肌受累

由于 MLP 在心肌和慢肌骨骼肌中都有表达，Geier 等人（2008） 研究了 5 名具有 CSRP3 突变的 CMH 患者的骨骼肌受累情况。 5 名患者中的 3 名主诉有劳力性肌痛和痉挛，肌酸激酶水平中度升高。两名患者股四头肌或三角肌的骨骼肌活检显示轻度肌病改变，少数纤维中无定形物质在细胞质中积聚，这种改变被认为是肌原纤维肌病的典型改变。

▼ 测绘

盖尔等人（2008） 对一个患有 CMH 的德国大家庭的另外 51 名成员进行了检查，最初由 Geier 等人报道（2003） 发现其 CSRP3 基因（600824.0002） 携带杂合 C58G 突变，并确定了另外 5 名受影响个体。大家族中的微卫星分析排除了与任何已知 CMH 基因座的连锁，并显示标记 D11S1981 和 D11S1755 之间的 5.5 cM 间隔是唯一的连锁支持间隔（最大多点 lod 得分为 5.9，theta = 0，外显率降低为 0.9）；关键区间包括染色体 11p15.1 上的 CSRP3 基因座。 Geier 等人发现另外 2 个家族携带 CSRP3 突变（2003）（参见 600824.0003 和 600824.0004）Geier 等人的单倍型分析（2008） 用 CSRP3 基因座上的标记证实了表型的分离。

▼ 分子遗传学

盖尔等人（2003） 分析了 200 名肥厚型心肌病（CMH） 患者、400 名扩张型心肌病（CMD） 患者和 500 名对照者的 CSRP3 基因，并鉴定了 3 个不相关家族中与 CMH 共分离的 3 个不同突变（600824.0002-600824.0004）。所有已知的 CMH 疾病基因均被排除在最大家族中；在 CMD 患者或对照中未检测到突变。作者表示，所有 3 位先证者都有典型的不对称间隔肥大；尽管这3个家庭中有2个有心源性猝死病史，但这些家族中的突变阳性亲属症状较轻，肥厚程度差异较大。

盖尔等人（2008） 对 652 名 CMD 和 354 名 CMH 患者以及 533 名无关对照者的 CSRP3 基因外显子 2 和 3 进行了测序，并鉴定了 2 名无关 CMH 先证者中 CSRP3 错义突变的杂合性（600824.0006）。