视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛综合征; ROSAH

脾肿大、血细胞减少和视力丧失

有证据表明视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛综合征（ROSAH） 是由染色体 4q25 上 ALPK1 基因（607347） 的杂合突变引起的。

▼ 说明

视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和偏头痛综合征（ROSAH） 是一种常染色体显性遗传疾病，受影响的个体在儿童时期出现与视乳头水肿和低度眼部炎症相关的视力下降。视力逐渐恶化，导致到了三十岁的时候，人们会数手指直至失去光感。患者还表现出无汗症、脾肿大和轻度全血细胞减少症，大多数患者会出现类似偏头痛的头痛（Williams et al., 2019）。

▼ 临床特征

坦特拉瓦希等人（2012） 研究了一位母亲和 2 个女儿，她们是同父异母的姐妹，她们患有巨脾肿大、血细胞减少、无汗、慢性视神经水肿和视力丧失。患者在生命的第一个十年中出现慢性视神经水肿，随后缓慢进行性视力丧失（尤其是中枢视力丧失）和色觉丧失。在所有病例中，尽管视神经乳头持续水肿，腰椎穿刺并未显示压力升高。尽管 2 名患者出现葡萄膜炎，但并非所有检查中均出现葡萄膜炎，且葡萄膜炎常见病因的检测呈阴性。疾病进展类似于视锥细胞或视锥细胞营养不良，视网膜电图（ERG） 显示 2 名患者明视（视锥细胞）反应丧失，但暗视（视杆细胞）反应维持至青少年时期；然而，到了 15 岁到 20 岁出头时，所有 3 名患者的全视野 ERG 都完全消失了。此外，所有 3 名患者（年龄分别为 9 岁、12 岁和 15 岁）均出现脾肿大和轻度全血细胞减少症；骨髓评估正常，脾切除使其全血细胞计数值正常化，表明血细胞减少是由于脾隔离所致。脾脏病理表现为充血，无浸润或髓外造血。两个女儿还报告有偏头痛和无汗症，其中一个还患有阵发性荨麻疹。免疫学和自身免疫评估呈阴性。

威廉姆斯等人（2019） 对来自犹他州的一个家庭（家庭 1）进行了重新研究，该家庭患有脾肿大、血细胞减少和视力丧失，最初由 Tantravahi 等人报道（2012），并确定了 5 个类似受影响的家庭，包括来自澳大利亚的 1 个家庭（家庭 2）、来自荷兰的 1 个家庭（家庭 3）、来自弗吉尼亚州的 1 个家庭（家庭 4）和来自特拉华州的 1 个家庭（家庭 5）。在 16 名受影响个体中，最常见的最早特征是与视神经水肿相关的视力下降，早在 4 岁时就很明显，所有病例均在 12 岁时出现。对类固醇或其他形式的免疫抑制无反应的低度眼部炎症在受影响的个体中很常见。在童年后期或人生的第二个十年，患者的视力障碍日益严重，大多数患者出现视锥细胞功能异常，随后视杆细胞功能丧失。到了三十岁的时候，视觉功能障碍变得严重，视力范围从能数手指到没有光感。除了眼部表现外，患者通常在生命的第一个或第二个十年开始出现脾肿大； 1 例患者接受了脾切除术。血液学评估显示慢性轻度全血细胞减少症，有时在病毒或其他感染期间加剧。外周血涂片经常显示白细胞减少并伴有反应性淋巴细胞增多；骨髓细胞正常，具有三系造血和相对红细胞增生。受影响的个体还会出现无汗症，偏头痛是一种常见的症状，通常与阵发性发烧和背痛有关。家族 2 的一些成员存在轻度肾功能损害，但并非所有患者都有一致的特征。威廉姆斯等人（2019） 将这种疾病命名为“ROSAH 综合征”。基于在这些患者中观察到的视网膜病变、视神经水肿、脾肿大、无汗和偏头痛。

钟等人（2020） 描述了两名没有血缘关系的中国女孩患有 ROSAH 综合征。除视网膜营养不良、视乳头水肿、脾肿大和全血细胞减少外，两人均出现间歇性发热发作且无汗。一名患者因担心自发性破裂而接受了选择性脾切除术，另一名患者计划进行脾切除术。

▼ 遗传

Tantravahi 等人报告的 ROSAH 在家庭中的遗传模式（2012）与常染色体显性遗传一致。威廉姆斯等人的遗传分析（2019） 证实该家族具有常染色体显性遗传；威廉姆斯等人（2019） 还表明，突变发生在母亲身上。 Williams 等人报告的其他患者的杂合突变（2019）和钟等人（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Williams 等人在来自 5 个不相关家庭的所有 16 名 ROSAH 综合征患者中（2019） 鉴定了 ALPK1 基因中相同错义突变的杂合性（T237M; 607347.0001）。该突变在所有家族中都与疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。

在 2 名患有 ROSAH 综合征的无血缘关系的中国女孩中，Zhong 等人（2020） 鉴定了先前报道的 ALPK1 基因中反复出现的 T237M 突变的杂合性。该突变在两名先证者中都是从头出现的。