范登恩德古普塔综合征； VDEGS

不伴精神运动迟缓的马登行者样综合征
睑裂、蜘蛛指畸形和先天性挛缩

有证据表明 van den Ende-Gupta 综合征（VDEGS）是由染色体 22q11 上的 SCARF2 基因（613619）纯合突变引起的。

▼ 说明

Van den Ende-Gupta 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是从出生起就有严重的契约性蜘蛛指畸形和独特的面部畸形，包括三角脸、颧骨发育不全、窄鼻、嘴唇外翻和眼睑裂。骨骼异常包括细长的肋骨、钩状锁骨和桡骨头脱位。不存在神经系统受累（Patel 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

在一名由近亲父母出生的巴西女孩中，范登恩德等人（1992）描述了一种类似 Marden-Walker 的疾病，它与常见的 Marden-Walker 综合征（248700）的不同之处在于不存在小头畸形、智力低下、肌张力低下、发育迟缓和关节受限。

古普塔等人（1995）描述了一名巴基斯坦裔女孩，也是近亲父母所生，患有类似的多发性先天异常（MCA）综合征。该综合征的特征包括特征性的眼睑裂、鼻子狭窄和喙状、上颌骨发育不良（伴或不伴腭裂和下唇外翻）、蜘蛛指、自限性（即无需干预即可逐渐改善）先天性关节挛缩、特殊的骨骼异常，以及正常生长发育。智力正常，该综合征的总体预后似乎良好。古普塔等人（1995）认为他们的患者和 van den Ende 等人描述的患者（1992）有一个“新的”；常染色体隐性遗传综合征，临床上没有准确地用“无精神运动性迟滞的马登-沃克样综合征”这一名称来准确表示。

帕德克等人（1998）报道了 2 名无关的印度女孩患有眼睑裂、蜘蛛指畸形、自发改善的指挛缩、肘部畸形、鹰嘴鼻、嘴唇外翻和大耳朵，并指出了与 van den Ende 等人报道的病例的相似之处（1992）和古普塔等人（1995）。 4例男性和女性均涉及近亲结婚的病例中，有2例提示常染色体隐性遗传。 Phadke 等人的两个案例（1998）是印度教徒。

比斯特里策等人（1993）报告了可能的先天性挛缩性蜘蛛指畸形病例（CAA; 121050） 2 个贝都因近亲父母所生的表兄弟姐妹。两个女孩都患有严重的挛缩性蜘蛛指症，其中一人的生殖器也很模糊。施韦策等人（2003）审查了 Bistritzer 等人的报告（1993）并得出结论，这些女孩是第四例报告的范登恩德-古普塔综合征（VDEGS）病例。

在该综合征的第五次报告中，Schweitzer 等人（2003）描述了两个西班牙裔兄弟，他们的父母没有血缘关系。他们认为特征性的特征是睑裂、窄鼻鼻翼发育不全、上颌骨发育不全、下唇外翻、细长的手脚、蜘蛛指、自限性关节挛缩和独特的骨骼发现。报告病例总数达到8例，来自6个家庭，其中3个是近亲家庭。 VDEGS 与 Marden-Walker 综合征的相似之处包括睑裂、蜘蛛指畸形和先天性挛缩，以及常染色体隐性遗传。另一方面，VDEGS 缺乏马登-沃克综合征中一贯存在的严重精神发育迟滞、严重脑畸形、小头畸形、发育迟缓和严重关节受限。 Marden-Walker 综合征可能与小脑畸形有关，例如 Dandy-Walker 畸形（220200），而 Schweitzer 等人报道的兄弟俩（2003）证明了独特的小脑增大，这是 VDEGS 之前未描述的特征。

卡尔等人（2007）报道了 2 名非洲裔美国姐妹，分别为 2 岁和 5 个月大，她们被诊断患有 VDEGS，并且都出现喘鸣。检查发现有大的球状楔状软骨、缩短的杓状会厌皱襞、会厌紧密卷曲以及喉软化；两名患者均通过声门上成形术成功治疗。卡尔等人（2007）指出，一名 10 个月大的贝都因患者在因心脏骤停死亡之前也曾报告过呼吸窘迫（Bistritzer 等，1993）。

阿里等人（2010）报道了来自 4 个近亲家庭的 3 名男性和 3 名女性 VDEGS 患者，其中 3 名来自卡塔尔的同一个高度近亲繁殖部落。受影响的个体都具有非常相似的表型，共同特征包括睑裂、鼻梁狭窄且鼻脊凸出、颧骨发育不全和下唇外翻，并且大多数人都有一张小嘴，张开有限。所有患者还表现出手指挛缩、肘部活动受限以及通常表现为远端逐渐变细的长拇趾。同一部落3个家系的4例患者的放射学检查显示，面骨发育不全，上颌骨发育不全，肩胛骨小，锁骨远端小，桡骨头小，桡尺半脱位，股骨弯曲。阿里等人（2010）指出，这些特征都是 VDEGS 的典型特征，并且这些病例表明常染色体隐性遗传。

帕特尔等人（2014）报道了来自2个无关的近亲沙特家庭的3名患者经基因分析证实患有VDGES。两个十几岁的兄弟患有挛缩性蜘蛛指、颅缝早闭和面部特征异常，包括睑裂、颧骨发育不全、窄鼻、鼻中隔偏曲和鼻小柱假裂、下唇外翻、上颚高拱和面部不对称。 X 光片显示多种异常，包括 1 名患者前颅窝小、长骨弯曲，肋骨细长，锁骨钩状，桡骨头脱位。其他特征包括非进行性肾积水和哮喘。一名来自沙特无亲缘关系家庭的 10 岁男孩具有 VDGES 的典型特征。

奥德等人（2022）确定了 3 名同胞（2 名女性，1 名男性）患有 VDEGS。这些患者的特征包括面部不对称、眼睑肥厚、距离过远、眉毛下倾、鼻梁平坦而宽、鼻尖突出、颧骨发育不全、耳朵突出、蜘蛛指和弯曲指。 3 名男孩的运动和智力发育均正常。受影响的男孩出现不对称窄鼻、牙齿拥挤、腭裂、巨头畸形、喉软化、气管狭窄和阴茎弯曲。作者指出，VDEGS 此前并未描述过气管狭窄和阴茎弯曲。

▼ 遗传

阿纳斯塔西奥等人（2010）通过鉴定 Van den Ende-Gupta 综合征患者的纯合突变，证实了 van den Ende-Gupta 综合征为常染色体隐性遗传。

Leal 和 Silva（2009）报告了一个巴西亲属有 3 名受影响者，其中包括 2 名兄弟和同父异母的姐妹。由于母亲与 2 个伴侣育有受影响的孩子，而他们与她和彼此都没有血缘关系，因此作者认为，这个家庭中的 van den Ende-Gupta 综合征可能是作为与性腺嵌合相关的常染色体显性特征遗传的，虽然不能排除不完全外显的可能性。兄弟姐妹中的一人因鼻中隔偏曲而导致鼻子不对称，妹妹还患有感音神经性听力损失； Leal 和 Silva（2009）指出，以前在 van den Ende-Gupta 综合征病例中从未描述过这些特征。

▼ 测绘

Ali 等人之前研究过，来自同一高度近亲繁殖的贝都因部落的 3 个卡塔尔近亲家庭的 4 名 van den Ende-Gupta 综合征患者（2010），阿纳斯塔西奥等人（2010）进行了纯合性作图，并在 22q11 位置 16910984 和 19296457（NCBI36）之间鉴定了一个 2.4-Mb 纯合片段。每个患者的纯合性区域大小不同，该区域的单倍型也不相同：来自 1 个家庭的 2 位表兄弟姐妹拥有共同的单倍型，而其余 2 名患者在其个体纯合子内具有独特的 1.6-Mb 单倍型。区域，由 SNP rs885988 和 rs2075277 界定。

▼ 分子遗传学

Anastasio 等人在来自 3 个卡塔尔近亲家庭的 4 名患有 van den Ende-Gupta 综合征的患者中（2010）分析了候选基因并鉴定了 SCARF2 基因突变的纯合性：来自 1 个亲属的 2 个表亲（613619.0001）中的错义突变和 2 个不相关患者（613619.0002）中的 2 bp 缺失。除了 VDEGS 的特征外，这 2 个堂兄弟还患有舟状头畸形以及第 2 和第 3 脚趾的部分皮肤并指； 1 名患者的桡骨近端发育异常，有桡尺半脱位的证据，并且没有明显的骨融合表现，而另一名患者则有骶骨凹陷。其余一名患者显示肩胛骨、锁骨和肋骨发育不全，另一名患者在肾脏超声检查中发现双侧肾盂扩张。

Patel 等人在来自 2 个不相关的沙特近亲家庭的 3 名患有 VDEGS 的患者中（2014）在 SCARF2 基因中发现了 2 个不同的纯合突变（613619.0003 和 613619.0004）。这些突变随着家族中的疾病而分离。没有进行变体的功能研究。

Migliavacca 等人对一名具有 VDEGS 典型特征的 23 岁男性进行了研究，该男性还表现出双侧巩膜角膜，并且已知与先天性角膜混浊相关的基因突变呈阴性（2014）鉴定了 SCARF2 基因（613619.0005）中 17 bp 缺失的纯合性。 Migliavacca 等人注意到，之前曾在 1 名 VDEGS 患者中观察到巩膜角膜（Bedeschi 等人，2010）（2014）认为完整的 VDEGS 表型可能包括巩膜。

Odeh 等人有 3 名患有 VDEGS 的兄弟姐妹，他们的表亲父母是约旦人（2022）鉴定了 SCARF2 基因中的纯合无义突变（E74X; 613619.0006）。父母和 3 名未受影响的同胞为突变杂合子。