家族性腺瘤性息肉病 1； FAP1

结肠腺瘤性息肉病； APC
家族性结肠息肉病； FPC
息肉，肠腺瘤

此条目中涉及的其他实体：
加德纳综合症，包括； GS，已包含
包括脑肿瘤息肉病综合征 2；包含 BTPS2
家族性腺瘤性息肉病，减毒，包括； AFAP，包括
腺瘤性结肠息肉病，减毒，包括； AAPC，包括
腺瘤，壶腹周围，体细胞，包括

家族性腺瘤性息肉病 1（FAP1）及其变异加德纳综合征是由染色体 5q22 上的 APC 基因（611731）杂合突变引起的。

APC 基因启动子 1B 的杂合突变也会导致胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS; 619182）。

另请参见遗传性硬纤维瘤（135290），这是一种被一些人（例如 Lynch，1996）认为是 FAP 变体的等位基因疾病。

▼ 说明

家族性腺瘤性息肉病-1 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是易患癌症。受影响的个体通常会在结肠和直肠中出现数百至数千个腺瘤性息肉，其中一小部分如果不进行手术治疗，将发展为结直肠癌。加德纳综合征是 FAP 的一种变体，其中硬纤维瘤、骨瘤和其他肿瘤与结肠和直肠的多发性腺瘤同时发生（Nishisho 等，1991）。

Rustgi（2007）回顾了遗传性结肠癌的遗传学，包括 APC。

家族性腺瘤性息肉病的遗传异质性

另请参见常染色体隐性 FAP2（608456），由染色体 1p34 上的 MUTYH 基因（604933）突变引起；常染色体隐性遗传 FAP3（616415），由染色体 16p13 上的 NTHL1 基因（602656）突变引起；常染色体隐性遗传 FAP4（617100），由染色体 5q11 上的 MSH3 基因（600887）突变引起。

▼ 命名法

这种疾病的早期术语包括多发性结肠息肉病、遗传性结肠息肉病、家族性多发性息肉病和家族性结肠息肉病（FPC）。如今，尤其是在英国，家族性腺瘤性息肉病（FAP）一词最常用，部分原因是人们认识到息肉并不局限于结肠。 FAP 还被用作家族性淀粉样多发性神经病（176300）和成纤维细胞激活蛋白（600403）的缩写。

▼ 临床特征

Gardner（1951）报道了犹他州的一个大家族患有肠息肉病，这似乎是结肠癌和直肠癌的诱发因素。遗传为常染色体显性遗传。在接下来的几年里，受影响的家庭成员出现了其他异常生长，包括肠息肉、骨瘤、纤维瘤和皮脂囊肿。还报道了硬纤维瘤、牙齿异常、Vater 壶腹癌和甲状腺癌（Gardner 和 Plenk，1952；Gardner，1962）。在对该原始家族的后续研究中，Naylor 和 Gardner（1977）得出结论，突变基因表现出高外显率和可变的表达能力。 Danes 和 Gardner（1978）指出，原始犹他家族的一些分支具有完整的综合征，包括结肠和结肠外病变，而其他分支仅具有肠外病变。

Gorlin 和 Chaudhry（1960）描述了多发性肠息肉病、多发性骨瘤、纤维瘤、脂肪瘤、皮肤和肠系膜纤维肉瘤、皮肤表皮样包涵囊肿和平滑肌瘤的家族关联，并认为这是一种遗传性结缔组织疾病。

Savage（1964）报道了一名患有加德纳综合征的女性，她患有多发性结直肠腺瘤和直肠癌、硬纤维瘤、多发性皮脂囊肿、前额骨瘤和 2 个皮下脂肪瘤。

尽管具有结肠外特征的 FAP 患者过去被认为具有标记为“加德纳综合征”的独特表型，但详细评估表明，大多数 FAP 患者具有一种或多种结肠外特征（Krush 等，1988）。此外，加德纳综合征和 FAP 可能发生在同胞中，这两种疾病都与 APC 基因的病理突变有关。因此，Gardner 综合征最好被描述为 FAP 的一种变体（Nishisho 等人，1991）。

皮尔斯等人（1970）提供了对加拿大大型 FAP 家族的后续研究，最初由 Kelly 和 McKinnon（1961）报告。皮尔斯等人（1970）得出结论，该亲属实际上患有加德纳综合症，他们将其称为“三联征”。结肠息肉病、软组织异常（例如皮样和表皮囊肿和硬纤维瘤）以及硬组织异常（例如骨瘤）。在 71 名受影响的家庭成员中，37 人仅患有息肉病，10 人仅患有软组织异常，1 人仅患有骨骼异常。十九名家庭成员表现出两种成分，其中四名具有完整的三联征。

Butson（1983）报道了一名 FAP 患者，该患者几乎具有该综合征的所有记录表现，包括息肉癌变、面部和其他骨骼的骨瘤、壶腹周围癌、膀胱移行细胞癌、肾上腺腺瘤和腹内癌。纤维性硬纤维瘤伴肠梗阻。

迪纳尔万德等人（2019）对与 FAP 相关的肿瘤和非肿瘤实体进行了综述，重点关注甲状腺、皮肤、软组织、骨骼、中枢神经系统、肝脏和胰腺肠外表现的免疫组织化学和分子特征。

下胃肠道

FAP 的特点是青春期出现数百个结直肠腺瘤。如果不进行预防性结肠切除术，几乎所有受影响的人都会在 60 岁时患上结直肠癌（Giardiello 等，2002）。

Asman 和 Pierce（1970）报道了来自肯塔基州的一个大家族患有家族性多发性肠息肉病。未发现肠外特征。

Shull 和 Fitts（1974）报道了一个家庭，其中父亲和 2 个儿子同时患有腺瘤和淋巴样息肉。文基塔查拉姆等人（1978）指出，淋巴样息肉病已在受影响的家庭中多次报道。

上胃肠道

施努尔等人（1973）报道了十二指肠腺癌与加德纳综合征的关联。 Erbe 和 Welch（1978）介绍了一名患有多发性小肠息肉和 2 例空肠腺癌的患者。登兹勒等人（1979）描述了 3 名 FAP 患者，他们的胃和十二指肠也有腺瘤或增生性息肉。息肉只能通过内窥镜检查或空气对比射线照相检查来检测。研究结果表明，胃和十二指肠息肉在家族性息肉病中比以前认识到的更为常见，应被视为该综合征的一个组成部分。

杉原等人（1982）报道了一名患有加德纳综合征和直肠癌的 48 岁男性，他发展为分化良好的十二指肠腺癌。组织学检查显示大腺瘤伴局灶性癌、十二指肠腺瘤256个、胃窦腺瘤91个。查阅文献发现壶腹周围癌29例，胃癌并发FAP或Gardner综合征12例。

伯特等人。 Gardner（1984）发现，Gardner（1951）报道的 11 名犹他州原始血统患者中，有 6 名胃底和胃体有许多小息肉。另一名患者患有单个胃窦腺瘤。 8 名患者表现出十二指肠小腺瘤，6 名患者患有回肠腺瘤。结果表明，上消化道息肉是导致加德纳综合征的遗传缺陷的常见多效性表现。

Walsh 等人对一名患有加德纳综合征的 26 岁女性进行了研究（1987）发现胆囊内多灶性腺瘤性改变并伴有严重发育不良。他们参考了其他人对这种遗传性息肉病患者的胆管癌和胆囊原位癌的观察。

饭田等人（1988）回顾了 FAP 胃腺瘤的自然史。 26 名 FAP 患者中，有 13 名被发现患有胃腺瘤；在 6.8 年的随访中，13 名患者中有 6 名出现了额外的胃腺瘤。

奥弗豪斯等人（1992）评论道，在日本，FAP 患者中胃癌比十二指肠癌更常见，并且日本 FAP 患者中有 50% 患有胃腺瘤。贾格曼等人（1988）观察到在西方APC基因携带者中十二指肠癌比胃癌更常见。奥弗豪斯等人（1992）发现，在约翰霍普金斯大学息肉病登记处的家庭中，十二指肠腺癌和壶腹腺癌的相对风险大大增加。未发现胃癌或非十二指肠小肠癌的风险显着增加。

壶腹周围腺瘤

壶腹周围癌是 FAP 的一个公认特征（Harned 和 Williams，1982；Jones 和 Nance，1977）。法特壶腹周围息肉的聚集表明胆汁参与了病理过程（Pauli 等，1980）。

巴帕特等人（1993）指出 24% 至 96% 的 FAP 患者会出现壶腹周围腺瘤。他们在一名 FAP 患者的 2 个壶腹周围腺瘤中发现了 APC 基因的体细胞突变（参见分子遗传学）。

先天性视网膜色素上皮肥大

Blair 和 Trempe（1980）观察到，先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）是加德纳综合征的常见表现，并且可以作为尚未出现其他表现的人中是否存在该基因的宝贵线索。眼底色素病变可能被误认为是恶性黑色素瘤。

刘易斯等人（1984）描述了 3 个加德纳综合征家庭受影响成员的多发性和双侧 CHRPE 斑块。大多数 CHRPE 病变是单侧、孤立的、非家族性的，且未知与其他眼部或全身性疾病相关。这些斑块的大小为 1 或 2 个椎间盘直径，周围区域有色素脱失，被称为“色素疤痕”。病变中心显示脉络膜视网膜萎缩和周围色素沉着过度。其他4个家庭中，共有8名患者未表现出CHRPE。布尔等人（1985）还报道了加德纳综合征中 CHRPE 的观察结果。

特拉布尔西等人（1987）对 16 个加德纳综合征家族的 134 名成员进行了眼底色素病变检查。在 41 名有记录的加德纳综合征患者中，有 37 名（90.2%）患有此类病变。 32 名患者和 42 名对照者中的 2 名患者的病变为双侧。 43 名一级亲属中有 20 名（46.5%）患有加德纳综合征的风险为 50%，其双侧眼底色素病变表明他们可能遗传了异常基因。双侧病变、多个病变（超过 4 个）或两者的存在似乎是加德纳综合征的特异性（特异性 = 0.952）和敏感（敏感性 = 0.780）临床标志物。由于这些病变是在一名处于危险中的 3 个月大婴儿身上观察到的，因此被认为是先天性的。

Diaz-Llopis 和 Menezo（1988）认为 CHRPE 可能是检测有 FAP 风险的患者的有用标记。将 CHRPE 眼部检查与发病年龄和相关 DNA 标记数据相结合，似乎对携带者排除非常有效。莱昂斯等人（1988）得出结论，CHRPE 表型是比加德纳综合征的其他表型特征更强大的标志。

贝克等人（1988）声称，与息肉的存在相比，CHRPE 对加德纳综合征的特异性并不高。对 56 名高危患者进行眼科检查时，发现 8 名患者存在视网膜病变，但没有任何加德纳综合征的结肠外特征。然而，眼睛病变可能是加德纳综合征的唯一结肠外特征。

查普曼等人（1989）在代表英国北部地区发现的所有 25 个 FAP 家系的 40 名患者中搜索了 CHRPE。所有患者都有多个病变，数量从 2 个到超过 40 个不等。35 名对照者中没有一个有超过 2 个病变。

霍尔斯顿等人（1992）认为 CHRPE 不仅仅是 APC 基因座突变的表现。他们描述了 3 名患者，他们有 4 个或更多斑块，没有其他 FAP 结肠外表现，并且结肠镜检查检测到的腺瘤性息肉均少于 5 个。在这3名患者的家庭中，每例的父母和先证者均患有结直肠癌。有两个家庭患有其他类型的癌症。霍尔斯顿等人（1992）认为 CHRPE 可能与癌症家族综合征一起发生。然而，在这些病例中没有对 APC 基因的突变进行搜索。表达 CHRPE 的患者往往聚集在特定的息肉病家族中。

CHRPE 传统上被认为是一种良性静止状态。然而，在至少 5 个病例中，CHRPE 导致实体瘤升高（Shields 等，2000）。希尔兹等人（2001）报道了由经典 CHRPE 病灶引起的逐渐增大的周围眼底肿瘤的组织病理学。通过局部切除去除肿块后，组织病理学检查显示视网膜色素上皮细胞存在低度恶性腺癌，显然是由 CHRPE 引起的。作者得出结论，应定期观察 CHRPE 以了解肿瘤的发展。

皮肤和骨骼特征

法德等人（1962）首次报道了加德纳综合征中的牙齿异常。这些包括阻生牙、多生牙、先天性缺失牙齿以及后牙上异常长而尖的牙根（Carl 和 Herrera，1987）。贾维宁等人（1982）发现 18% 的患者存在牙齿异常，但颌骨骨瘤非常常见。

Hoffmann 和 Brooke（1970）描述了一个家庭，其中 3 代中有 6 人患有 FAP，母子分别患有骨肉瘤，导致分别在 28 岁和 13 岁时因转移死亡。两者都没有发现息肉病的证据，但没有进行包括尸检在内的特殊研究。

Utsunomiya 和 Nakamura（1975）记录了 95% 的 FAP 患者的颌骨骨瘤，表现为不透射线的病变，没有半透明的晕圈，但正畸断层图的解释很困难，限制了其作为诊断研究。

格里尔等人（1977）报道了一名患有加德纳综合征和舌骨软骨肉瘤的患者。

卡林等人（1999）描述了 2 名不相关的 FAP 患者，具有不寻常的结肠外表型，即几种中胚层起源异常，与马凡综合征（MFS; 154700）非常相似。一名患者是一名 28 岁的罗马尼亚男子，与他的父亲（165 厘米）、母亲（158 厘米）和兄弟姐妹（168 和 161）相比，他异常高瘦，身高 184 厘米。厘米高，分别）。患者的上颚狭窄且高拱，牙齿拥挤。存在中度胸椎脊柱后凸、所有关节中度过度活动以及皮肤过度伸展。描述为中度精神发育迟滞。第二名患者是一名38岁的罗马尼亚男子，身高192厘米，臂展大于身高。闻主动脉舒张期杂音。两名患者的 FAP 诊断似乎都很明确；第二名患者的母亲可能在 34 岁时死于 FAP，而一名 36 岁的姐姐被发现患有息肉病。常规细胞遗传学和 FISH 分析显示 5q 没有明显的染色体重排。在第二种情况下，在外显子 4 的供体剪接位点中发现了 APC 基因中引起 FAP 的突变，并显示该突变会导致移码和过早终止密码子。卡林等人（1999）提出结缔组织异常是由种系 APC 突变与特定遗传和/或环境改变因素相结合造成的。

硬纤维瘤

辛普森等人（1964）报道了 FAP 与肠系膜纤维瘤病的关联，并认为其是加德纳综合征的一种变异。肠系膜纤维瘤病往往在手术后发生。这些缓慢生长的病变也称为硬纤维瘤，具有局部侵袭性并达到巨大的比例。

弗劳梅尼等人（1968）描述了一个家庭，其中父亲和女儿都患有恶性间质肿瘤，一个儿子患有结肠息肉病，另一个儿子同时患有结肠息肉病和恶性间质肿瘤。作者还认为这是 FAP 的一个变体。

克莱默等人（1987）发现 FAP 患者硬纤维瘤的发生率增加。粗略频率约为 6%，但风险取决于年龄和性别。男性终生风险估计为 8%，女性为 13%。

克拉克等人（1999）回顾了通过息肉病登记确定的 FAP 患者中硬纤维瘤的发生情况。他们在 88 名患者中发现了 166 个硬纤维瘤； 83 例（50%）肿瘤位于腹部，80 例（48%）位于腹壁。除 16 人（18%）外，其余所有人都已接受过腹部手术。腹内硬纤维瘤导致小肠和输尿管梗阻，导致10人死亡；生存率明显低于仅腹壁硬纤维瘤患者，22 名接受腹内硬纤维瘤切除术的患者中有 8 人在围手术期死亡。克拉克等人（1999）得出结论，腹壁硬纤维瘤没有导致死亡或显着的发病率；尽管切除后复发很常见，但治疗是安全的。他们的结论是，腹内硬纤维瘤可引起严重的并发症，且治疗往往不成功；特别是，在该部位进行硬纤维瘤手术是危险的。

肝母细胞瘤

海曼等人（1987）描述了一名 25 个月大的男性患者出现性早熟，腹部肿块被发现是男性化肝母细胞瘤。施奈德等人（1992）报道，该患者在肝移植后 53 个月内保持无病状态，但在 8 岁时发现结肠多发性腺瘤性息肉。母亲有明显的息肉病和结肠癌家族史。眼科检查发现 CHRPE。他10岁时接受了全结肠切除术和回肠肛门重建术。

几个小组注意到肝母细胞瘤与大肠杆菌息肉病的关联（例如，Kingston 等人，1982 年；Li 等人，1987 年；Krush 等人，1988 年）。李等人（1987）观察了 4 名有大肠杆菌息肉病家族史的无关儿童的肝母细胞瘤，并在文献中的其他 10 个亲属中发现了这种关联。一名从肝母细胞瘤中幸存的儿童在 7 岁时出现多发性结肠腺瘤。她和 8 名受影响的母亲亲属也患有 CHRPE。克鲁什等人（1988）报告了 4 名来自无关家庭的儿童患有肝母细胞瘤。一名儿童在发表报告时年仅 19 ，在婴儿期切除肝母细胞瘤后幸存，最近被发现患有加德纳综合征。他和这 4 个家庭中的许多其他人一样，无论是受影响还是处于危险之中，都患有骨瘤性下颌病变和色素性眼底病变。

在一项全球合作研究中，加伯等人（1988）鉴定出 11 名患有肝母细胞瘤且有腺瘤性息肉病家族史的儿童；从文献中收集了另外 14 个关联实例。在该联合系列中的 11 名肝母细胞瘤幸存者中，7 名年龄为 7 至 25 岁的患者中发现了结肠腺瘤病变，并在 6 名患者中发现了结肠腺瘤病变。其中 5 名患者也患有 CHRPE。贾迪洛等人（1991）研究了自 1973 年以来在约翰·霍普金斯大学家族性息肉病登记处登记的家庭中肝母细胞瘤的发生率。这些家庭中有 7 名成员在 1 个月至 4.5 岁之间被诊断出肝母细胞瘤。其中 6 例来自加德纳综合征家族，1 例来自无肠外表现的息肉病家族。贾迪洛等人（1991）计算出具有 APC 基因的人从出生到 4 岁患肝母细胞瘤的相对风险为每 1,000 人/年 3.3 人。

Hughes 和 Michels（1992）在对其家族史数据进行回顾性审查时发现，241 名 FAP 患者所生的 470 名儿童中，有 2 名（0.42%）患有肝母细胞瘤。这一指趾明显高于一般人群中肝母细胞瘤的发病率为十万分之一。然而，出于遗传咨询的目的，FAP 患者的子女发生肝母细胞瘤的经验风险低于 1%。

脑肿瘤-息肉病综合征2

Crail（1949）报道了一名 24 岁男性患有腺瘤性息肉病、结肠腺癌、脑干髓母细胞瘤和甲状腺乳头状腺癌。

卡普斯等人（1968）描述了一个有4代息肉病和结肠癌的家族。先证者的一名兄弟在 9 岁时死于脑肿瘤并患有结肠息肉病。先证者首次就诊时年龄 14 ，患有结肠癌、法特壶腹癌和膀胱癌。

汉密尔顿等人（1995）在 12 个 FAP 家族中的 10 个中鉴定出 APC 突变（例如，参见 611731.0014 和 611731.0022），其中至少 1 名患者出现中枢神经系统肿瘤，主要是髓母细胞瘤（79%），作为 FAP 的结肠外表现。由于这些指标患者同时患有结肠息肉病和中枢神经系统肿瘤，因此他们最初被称为患有特科特综合征（见276300）。然而，Turcot 综合征通常被认为是一种常染色体隐性遗传疾病，由错配修复（MMR）基因的双等位基因突变引起（参见例如 MLH1, 120436）； MMR 基因的杂合突变导致遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC；参见 120435）。汉密尔顿等人（1995）估计 FAP 患者患髓母细胞瘤的相对风险比一般人群高 92 倍。一些携带 APC 突变的患者还存在与加德纳综合征一致的色素性眼底病变、表皮包涵体囊肿或颌骨硬化病变。

帕拉夫等人（1997）提出了特科特综合征，他们将其称为“脑肿瘤息肉病（BTP）综合征”，可以分为两个不同的实体。作者将错配修复基因突变的患者称为“1 型 BTP 综合征”（BTPS1；276300）。来自具有种系 APC 突变的 FAP 家族的患者如果患有 CNS 肿瘤，则被称为患有“2 型 BTP 综合征”（BTPS2）。风险分析显示 FAP 患者髓母细胞瘤的发病率增加。相比之下，在散发性神经胶质瘤或髓母细胞瘤中未发现 APC 突变。

Van Meir（1998）在回顾已报道的髓母细胞瘤 FAP 病例时发现，也表达结直肠表型的髓母细胞瘤患者在 17 岁后发病，而不表达结直肠表型的家庭成员则有脑肿瘤发生年龄少于10年。然而，作者指出，这些患者的年轻可能可以解释结肠表型缺失的原因，而结肠表型可能发生在较晚的年龄。在讨论遗传机制时，Van Meir（1998）提出，FAP 患者中髓母细胞瘤的罕见性表明与修饰基因或环境因素的第二个基因座有关。

内分泌癌

卡米尔等人（1968）描述了 2 名患有加德纳综合征的姐妹患有甲状腺癌，该病可能存在于该家族至少 3 代人中。 Smith（1968）还描述了患有结肠息肉和甲状腺乳头状癌的患者。埃尔维等人（1995）报道了一例患有加德纳综合征的 16 岁女孩乳头状癌的病例。他们查阅了文献，估计加德纳综合征患者的甲状腺癌发病率接近普通人群的100倍。 Cameselle-Teijeiro 和 Chan（1999）以及 Tomoda 等人（2004）指出，最常与 FAP 相关的甲状腺乳头状癌是独特的筛状-桑状变体。

马歇尔等人（1967）描述了一例加德纳综合征合并肾上腺皮质癌并伴有库欣综合征的病例。

Naylor 和 Gardner（1981）在一位患有加德纳综合征的原始犹他州亲属中观察到双侧肾上腺腺瘤。他们发现了 6 例肾上腺腺瘤和 1 例原发性肾上腺癌的报告。他们还回顾了 15 例报告的加德纳综合征甲状腺肿瘤病例。 Bell 和 Mazzaferri（1993）报告了他们声称代表加德纳综合征与乳头状甲状腺癌关联的第 37 份报告。他们指出，94.3%的患者是女性。

钟等人（2006）描述了一名 19 岁女性患有筛状-桑叶状甲状腺乳头状癌，这种癌是在发现结肠息肉病前 8 个月发现的，他们在她身上发现了新的 R302X 突变（611731.0006）。作者指出，遗传性结肠综合征最初可能与结肠外肿瘤有关。

减毒FAP

霍奇森等人（1994）提出，整个APC基因的杂合缺失可能与一种FAP形式有关，其特征是腺瘤分布比平常更近，其中一些是无蒂的，一些可能是非息肉状或扁平的。他们推测，在常见类型的 FAP 中，突变会产生截短的蛋白质，这种蛋白质可能会干扰正常等位基因的蛋白质产物的功能，从而导致比患者中所见更严重的疾病。他们指出了莱珀特等人报道的大亲属（1990）和林奇等人（1992）作为这种特定表型的可能例子。萨莫维茨等人（1995）指出，Lynch 等人提到了这种看似不同的表型（1992）称为“遗传性扁平腺瘤综合征”。后来，当发现莱珀特等人举报的家人时（1990）和林奇等人的家人（1992）在 APC 基因的 5-prime 末端发生特征性突变，该综合征被重新命名为“减毒腺瘤性大肠杆菌”（AAPC）。

减毒型腺瘤性结肠息肉病的特点是结肠腺瘤数量少于 100 个，结直肠癌发病较晚（年龄大于 40 岁）（Soravia 等，1998）。

埃文斯等人（1993）报道了患有减毒型 FAP 的家庭。 1个家庭，59岁患者，无异常；通过内窥镜检查和活检发现该家庭的其他成员和另外 2 个家庭的息肉发病较晚。这些家族的突变分析尚未报道。

松本等人（2002）探讨了锯齿状腺瘤和 FAP 之间可能的关联。对来自 8 个 FAP 家族、未接受预防性结肠切除术的 11 名个体进行了详细的结肠镜检查和活检。 3 人检出锯齿状腺瘤。这些个体中肉眼可见的息肉总数少于 100 个。在密码子 161、332 和 1556 中发现了 APC 突变。这些观察结果表明锯齿状腺瘤可能是 FAP 减毒形式的一个重要特征。

▼ 诊断

彼得森等人（1989）展示了如何使用连锁信息来修改 FAP 的遗传咨询建议。一名有FAP家族史的36岁男性受影响者的家庭中，有4名10岁以下的无症状儿童。在连锁分析之前，所有儿童都有 50% 的风险。通过关联信息，顾问可以 98% 的置信度向家人声明，其中 3 个孩子没有遗传该基因，而 1 个孩子遗传了该基因。该孩子可以每年接受一次筛查；其他人可以从 12 岁或 13 岁开始每 3 年进行一次筛查，一直持续到 35 岁。

托普斯等人（1989）在 FAP 基因座的两侧鉴定出 2 个连锁多态性 DNA 标记。他们估计，使用这些标记物可以在大多数家庭中实现产前和症状前诊断，可靠性超过 99.9%。邓洛普等人（1990）描述了 APC 基因侧翼的 6 个 DNA 标记，可用于症状前诊断。邓洛普等人（1991）对 41 名有 FAP 风险的个体进行了症状前 DNA 分析。其中，28 人提供了信息，14 人的探针衍生风险大于 0.93，随后被证明受到临床筛查的影响。作者建议，在 FAP 筛查计划中应使用综合风险分析，包括对 CHRPE 存在的基因型、结肠和眼科评估。卡雄-冈萨雷斯等人（1991）在使用 4 个 DNA 探针进行连锁研究的基础上得出结论，仅根据 DNA 分型，只有 90% 的概率可以做出症状前诊断。

莫顿等人（1992）证明从已故亲属的保存组织中提取的 DNA 可用于扩展 FAP 家族的信息量。

彼得森等人（1993）证明了在 4 个家庭中的每一个家庭中症状前直接检测 APC 突变的可行性。马赫等人（1993）得出的结论是，基因内和紧密连锁的 DNA 标记对于大多数有 FAP 风险的家庭来说可以提供信息，并且减少对低风险亲属的筛查使分子遗传学诊断成为一种具有成本效益的程序。在他们基于人群的研究中，他们估计杂合子的最低患病率为 1/26,000。在 33 名先证者中，8 名（24%）代表新突变。 CHRPE 表达的家族间差异很明显，眼科评估显示，43 名受影响患者和高风险亲属中，有 27 名（63%）存在超过 3 个 CHRPE，而 18 名低风险亲属则没有。

鲍威尔等人（1993）开发了一种基于体外合成的 APC 蛋白检查和内源 APC 转录本研究的方法，因为 FAP 患者的大多数突变都会导致 APC 基因产物的截短。在约翰·霍普金斯家族性腺瘤性息肉病登记处的 62 名无关患者中，初步筛查发现 62 名患者中有 51 名（82%）存在截短蛋白。等位基因特异性表达测定显示，在 11 名剩余患者中的 3 名患者中，APC 基因的一个等位基因的表达显着降低。结合使用 2 种检测方法，成功鉴定了 62 名患者中 87% 的种系 APC 突变。所谓的“蛋白质截断测试” van der Luijt 等人也开发了基于基因组 PCR 产物的体外转录和翻译的技术（1994）。

帕帕佐普洛斯等人（1995）报道了一种基于体细胞杂交的敏感且特异的诊断策略的开发，称为单等位基因突变分析（MAMA）。这种简单而巧妙的方法涉及使用仓鼠/人类体细胞杂交体，在许多情况下，预计这种细胞只存在 2 个等位基因中的 1 个。为了表明在克隆中分离出单个等位基因，评估了感兴趣基因近端和远端的微卫星标记。帕帕佐普洛斯等人（1995）证明了该策略在 FAP 和遗传性非息肉病癌症中的实用性。

塔克等人（1995）提出了一种针对牙科全景 X 线照片变化的加权评分系统，称为牙科全景 X 线照片评分（DPRS），作为 FAP 的诊断工具。该评分考虑了骨质和牙齿变化的性质、范围和外观，以及一般人群中异常的发生率。使用最高阈值，获得了 100% 的特异性和大约 68% 的敏感性。如果所有阳性结果均被认为具有显着性，则敏感性会增加至约 82%，但特异性会降低至约 88%。总体而言，大约 68% 的受影响受试者出现了显着变化，大约 18% 的受试者在 DPR 上表现正常，其余受试者的变化被归类为微小或模棱两可。

使用商业上可用的检测与家族性癌症相关的基因的方法引起了人们对可能对患者产生不利影响的担忧。贾迪洛等人（1997）通过电话采访医生和遗传咨询师，对全国范围内 125 个家庭的 177 名患者进行了抽样评估，这些患者在 1995 年接受了检测。在 177 名接受检测的患者中，83% 具有 FAP 的临床特征或处于 FAP 的临床特征。该疾病的风险。只有 18.6%（177 人中的 33 人）在测试前接受了遗传咨询，只有 16.9%（166 人中的 28 人）提供了书面知情同意书。在 31.6% 的病例中，医生误解了测试结果。在具有非常规检测指征的患者中，阳性结果率仅为2.3%（44例中有1例）。贾迪洛等人（1997）得出的结论是，如果医生要求进行基因检测，他们应该准备好提供遗传咨询。

Deuter 和 Muller（1998）描述了一种高度灵敏且非放射性的异源双链 PCR 方法（HD-PCR），用于检测粪便 DNA 中的 APC 突变。特拉弗索等人（2002）从常规收集的粪便样本中纯化 DNA，并通过一种称为指趾蛋白截断的新方法筛选 APC 突变。研究人员对来自 28 名非转移性结直肠癌患者、18 名直径至少 1 厘米的腺瘤患者和 28 名无肿瘤性疾病的对照患者的粪便样本进行了研究。 46 名肿瘤患者中有 26 名发现了 APC 突变，而 28 名对照患者则没有发现 APC 突变。然而，作者强调，他们的研究尚未证实指趾蛋白截断测试是一种临床上有用的筛查程序。

▼ 临床管理

Waddell 和 Loughry（1983）第一个将非甾体抗炎药（NSAID）与结肠癌联系起来。作者观察到一名加德纳综合征患者直肠息肉的消失，并正确地将这种消失归因于舒林酸治疗，舒林酸是一种非甾体抗炎药，但出于不相关的原因而给予。

Giardiello 等人在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中对 22 名 FAP 患者（其中 18 名未接受结肠切除术）进行了研究（1993）发现口服舒林酸可以减少结直肠腺瘤的数量和大小。然而，效果并不完整，导致作者得出结论，它不太可能取代结肠切除术作为主要治疗方法。乔瓦努奇等人（1994）报道称，与不经常服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药的患者相比，定期服用这些药物的患者患结直肠癌的相对风险降低 40% 至 50%。这种作用已在大量临床试验中得到证实（Marcus，1995），并且非甾体抗炎药通过抑制前列腺素合成促进结肠息肉消退的解释也得到了小鼠遗传学研究的支持（Oshima 等，1996）。

施尼茨勒等人（1996）证明舒林酸在体外抑制癌细胞生长并导致 APC mRNA 增加。他们认为这些药物对结肠癌发生的影响并不完全是通过抑制前列腺素生物合成来介导的。赫尔曼等人（1998）发现舒林酸的代谢产物舒林酸硫化物能够强烈抑制Ras诱导的恶性转化。 Sulindac sulfide 降低了 Ras 诱导的主要效应器 c-raf-1 激酶的激活。

Maule（1994）发现护士可以像经验丰富的胃肠病学家一样准确、安全地通过柔性乙状结肠镜进行筛查。然而，Kassirer（1994）虽然承认更多执业护士在协作实践安排中的作用，但怀疑他们作为完全孤立的初级保健从业者的职能是否具有成本效益或安全性。

斯坦巴赫等人（2000）研究了塞来昔布（一种选择性 COX2 抑制剂）对 FAP 患者结直肠息肉的影响。在一项对 77 名患者进行的双盲、安慰剂对照研究中，他们发现每天两次 400 毫克该药物治疗 6 个月可显着减少结直肠息肉的数量。

Hardwick 等人使用免疫组织化学与激活特异性抗体（2001）证明了人结肠腺瘤基质巨噬细胞中 COX2 和 NFKB（164011）的表达。此外，活性 JNK（601158）在基质和上皮内 T 淋巴细胞以及新血管的内皮细胞中表达。活性 p38（MAPK14；600289）在基质巨噬细胞中表达最高。哈德威克等人（2001）得出结论，活跃的炎症信号转导主要发生在结肠息肉的基质中。他们认为，非甾体抗炎药可能通过作用于基质细胞而不是上皮细胞来发挥其化学预防作用，从而减少结肠息肉的大小。

贾迪洛等人（2002）报道标准剂量的舒林酸并不能阻止 FAP 患者腺瘤的发展。在 4 年的治疗期间，舒林酸组 21 名受试者中有 9 名（43%）出现腺瘤，安慰剂组 20 名受试者中有 11 名（55%）出现腺瘤。各组之间息肉的平均数量或大小没有显着差异。预防性结肠切除术仍然是患有这种疾病的患者预防结直肠癌的首选治疗方法。尽管抑制环氧合酶预防 FAP 患者腺瘤性息肉的结果相对令人失望，Chau 和 Cunningham（2002）认为 NSAID 和环氧合酶 2 抑制剂可能在一级预防或治疗中发挥作用。已确诊的结直肠癌。

马丁内斯等人（2003）研究了鸟氨酸脱羧酶基因（ODC1; 165640.0001）内含子多态性对结直肠腺瘤复发风险的影响。他们得出结论，ODC 多态性和阿司匹林分别通过抑制结肠粘膜多胺的合成和激活分解代谢来孤立发挥作用，降低腺瘤复发的风险。报告使用阿司匹林的次要强迫症 A 等位基因纯合个体的腺瘤复发可能性仅为主要 G 等位基因纯合非阿司匹林使用者的十分之一。

▼ 细胞遗传学

埃雷拉等人（1986）在一名可能患有加德纳综合征的男性中发现了 5q15-q22 的结构性间质性缺失；大肠被“铺着地毯”；患有超过 100 个腺瘤性息肉，并含有分化良好的直肠癌、类似的升结肠癌和大肠杆菌黑变病。还发现了一个小的肠系膜神经纤维瘤。此外，患者还有严重的智力低下、马蹄肾、肝左叶缺失、胆囊发育不全。这一缺失的发现促使人们寻找与 5q 上的 RFLP 标记的连锁；阳性结果表明决定加德纳综合征的突变位于5q，可能靠近5q21-q22带。小林等人（1991）描述了一名患有加德纳综合征的男孩的 5q 间质性缺失，该男孩患有智力低下和多种轻微异常。删除涉及q22.1-q31.1。

5 号染色体上标记物的组成性杂合性（LOH）丢失是结肠癌中常见的现象。所罗门等人（1987）证明至少 20% 的散发性结直肠腺癌丢失了宿主正常组织中存在的 5q 染色体上的等位基因之一。阿什顿-里卡特等人（1989）发现，超过 50% 的一系列结直肠癌在 APC 附近丢失了一个等位基因，这表明 APC 位点的丢失导致了恶性过程。

曲棍球等人（1989）描述了 2 位患有家族性腺瘤性息肉病的智力障碍兄弟的 5q15-q22 间质缺失。他们智力迟钝的母亲死于无法手术的结肠癌并伴有广泛的息肉病。

Okamoto 等人使用连接到 APC 或 5 号染色体的探针（1990）发现在19例FPC和5例Gardner综合征的51个结直肠肿瘤和7个硬纤维瘤以及15个散发性结肠癌中等位基因缺失的发生率很高。 APC 损失主要由间质缺失或有丝分裂重组引起。加德纳综合征家族的肿瘤和家系综合分析显示，包括硬纤维瘤在内的 3 个肿瘤中存在正常 5q 等位基因的缺失，这表明缺陷 APC 基因的半合性或纯合性与结肠癌发生以及可能与结肠外肿瘤有关。

克罗斯等人（1992）报道了一位患有加德纳综合征和智力障碍的男性患者和他的姨妈，他们的 5q22-q23.2 间质性缺失，从而删除了 APC 基因。另外两个正常家庭成员具有 5 号染色体的潜在直接插入（dir ins（5）（q31.3q22q23.2））。克罗斯等人（1992）建议家族性直接插入应被视为复发性微缺失综合征的原因。

霍奇森等人（1993）报道了 2 例与 FAP 相关的 5q 缺失病例。他们指出，此前已报道过 5 起此类案件。在他们的 2 例以及之前报道的 1 例中，三十多岁的患者肉眼可见的息肉病仅限于近端结肠，尽管在更远端的结肠中显示出微观腺瘤病，偶尔有单个息肉。他们的两名受试者都患有皮样囊肿，其中一名受试者出现了 CHRPE。后者具有更广泛的缺失，也表现出卡罗利病（远端肝内胆管扩张并伴有肝内结石形成）；见263200。

巴伯等人（1994）描述了一名被收容的成年女性，她因自闭症行为而被转介进行染色体研究。当淋巴细胞中发现 5q 间质性缺失，并通过分子分析证实 MCC（159350）和 APC 基因缺失时，即可预测结直肠癌的高风险。随后，该患者被诊断出患有结肠腺瘤性息肉病和直肠癌。 del（5）（q15q22.3）是由于在减数分裂时通过在患者母亲中发现的直接插入而形成的小插入环内重组的结果而产生的。

在荷兰 FAP 家庭中，van der Luijt 等人（1995）检测到以结构性相互易位 t（5;10）（q22;q25）形式存在的种系重排，导致 APC 基因破坏和明显无效的等位基因。患者表现出非典型的临床特征，即结直肠癌的发病年龄略有延迟，结直肠息肉数量减少，主要无蒂且主要位于近端结肠。这被认为是对破坏 APC 基因的相互易位的首次描述。

德查达雷维安等人（2002）在一个墨西哥家庭的 3 代人中发现了与 FAP 相关的体质倒置，inv（5）（q22-q31.3）。先证者是一名 16 个月大的男性，有 8 个月的肝脏肿块病史，活检被诊断为多发性腺瘤。进行了肝移植。他的兄弟在切除诊断为肝母细胞瘤的肿瘤后于将近两岁时去世。家族史包括一位死于结肠癌的祖父。孩子、他的父亲和叔叔被发现患有同样的体质倒错。父亲的结肠镜检查显示广泛的结肠息肉病。分子分析未能证明截短的 APC 蛋白或 APC 突变，表明该家族的表型可能是位置效应的结果。

▼ 测绘

通过对 FAP 家庭的分析，Bodmer 等人（1987）发现与染色体 5q 上的标记 C11p11 连锁（最大 lod 得分为 3.26）。研究的大多数家庭都是加德纳综合征的病例，伴有结肠外病变，如表皮样囊肿、颌骨瘤和纤维性硬纤维瘤。博德默等人的研究结果（1987）认为加德纳综合征和家族性结直肠癌是等位基因疾病。在随附的论文中，所罗门等人（1987）证明至少 20% 的散发性结直肠腺癌丢失了宿主正常组织中存在的 5q 染色体上的等位基因之一。研究结果表明，5q 上的一个位点对于结直肠癌的进展至关重要。

Lepert 等人同时且孤立地（1987）证明了 5 个家族中的 FAP 与 5q22 区域的标记之间的联系（最大 lod 得分为 5.0）。在其中 2 个家庭中，受影响的个体患有加德纳综合征的典型病变；在3个家庭中，这是典型的家族性息肉病。尽管大部分连锁信息是由具有 FAP 表型的家族提供的，但研究结果表明加德纳综合征和 FAP 是等位基因疾病。

Nakamura 等人通过对 6 个家庭的研究（1988）将息肉病基因座的遗传定位细化至 5q21-q22 处 DNA 探针 C11p11 远端约 17 cM 的位置。其中 3 个家庭具有 FAP 表型，3 个家庭患有加德纳综合征。

在荷兰 FAP 亲属中，Meera Khan 等人（1988）发现 Bodmer 等人使用的 RFLP（1987）和莱珀特等人（1987）由于其杂合性较低，因此信息很少。另一方面，另一个与 D5S37 相关且先前定位于 5q21 的 RFLP 显示与 FPC 密切相关（lod = 7.85，theta = 0.048，95% 概率限制为 0.005-0.145）。结果被解释为表明 APC 基因最可能的位置是在非常接近 5q21 的 5q22 条带中或在这 2 个条带之间的过渡区中。

Varesco 等人通过使用 5q15-q21 区域缺失的 APC 患者细胞构建人/仓鼠杂交细胞系（1989）鉴定了 3 个来自富含 CpG 岛的标记，这些标记位于缺失区域内，因此靠近 APC 基因。

拉塞尔等人（1994）研究了一个 2 代 12 人家庭，其中 3 人（父亲、女儿和不同母亲的儿子）患有 FAP，第二任妻子的 2 个儿子患有结肠息肉和髓母细胞瘤。拉塞尔等人（1994）指出兄弟俩患有“特科特综合症”。然而，分析表明与 APC 基因座有联系（标记 D5S346 的对数值为 1.92），表明他们患有 FAP 并发展为脑肿瘤，与脑肿瘤息肉病综合征 2 一致。

▼ 分子遗传学

Groden 等人在 4 名患有家族性腺瘤性结肠息肉病的无关患者中（1991）在 APC 基因中鉴定出 4 个不同的杂合失活突变（611731.0001-611731.0004）。

Nishisho 等人在 5 名 FAP 或加德纳综合征患者的种系中（1991）使用 PCR 扩增 DNA 的核糖核酸酶（RNase）保护测定和克隆 PCR 产物的直接测序鉴定了 APC 基因（611731.0005-611731.0008）中的 4 个点突变。在 2 名不相关的患者中发现了一种突变（611731.0006）：1 名患有腺瘤性息肉病，另一名患有硬纤维瘤。

三吉等人（1992）在 79 名不相关的 FAP 患者中，有 53 名（67%）发现了 APC 基因的种系突变。 28 个突变是小缺失，2 个是 1 或 2 bp 插入； 19 个是导致终止密码子的点突变，4 个是错义点突变。因此，预计 92% 的突变会导致 APC 蛋白截短。超过三分之二（68%）的突变聚集在最后一个外显子的 5 素半部分，近五分之二的突变发生在 5 个位置中的 1 个位置。研究结果表明，蛋白质的 C 末端部分是正常功能所必需的。

Fodde 等人使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）（1992）在荷兰 FAP 患者的 APC 基因中发现了 8 种不同的种系突变（参见例如 611731.0012-611731.0018）。所有突变都会导致蛋白质被截短。

拉加德等人（2010）报告了 863 名具有种系 APC 改变的 FAP 患者的基因型描述，其中 784 种是预测会缩短 APC 蛋白长度的变异体。 48 名患者的功能效应更加模糊，但进一步分析表明，22 名患者的 15 个变异对剪接有影响。此外，8名先证者在外显子0.1中存在g.20377206A-T替换，其在2个家族中共分离，lod评分为5.6。作者指出，在 390 个不同的点突变中，除了 9 个之外，所有点突变都位于密码子 1700 的上游；外显子1或2未发现突变；密码子 1061 和 1309 处描述的 2 个热点分别涉及 56 次和 92 次。在他们的队列中，71 例病例中未发现 APC 基因组改变，FAP 突变检出率为 93%。

卡迪斯卡等人（2014）重新分析了 6 个先前测试的突变阴性 FAP 家族，并发现了一个潜在致病杂合性缺失，该缺失涵盖了整个启动子 1B 区域，该区域在具有经典 FAP 的保加利亚家族中与疾病分离，并且在 5 个对照中未发现。通过对患者 PCR 产物进行直接测序来确定断点（chr5:112,061,394_112,083,285del21,890/insTTGCTCTATGACCAATT）。实时 PCR 和等位基因特异性表达（ASE）分析显示，先证者及其受影响的父亲的有害等位基因表达均减少了约 70%。

斯诺等人（2015）从犹他大学遗传性胃肠癌登记处鉴定出 7 个 FAP 家族，患有严重结肠和上胃肠道息肉病，并且 APC 启动子 1B 缺失约 34 kb。单倍型分析表明，所有 7 个亲属都来自一个共同的祖先。 19 名突变携带者的结肠表型与经典 FAP 一致；胃和十二指肠息肉很常见。含有启动子 1B 缺失的等位基因的相对表达降低了 42% 至 98%，具体取决于组织类型。

Li 等人重新评估了之前报道的 FAP 家庭。 Lagarde 等人（2016）指出，Lagarde 等人在法国同一地区的 8 个 FAP 家族中发现了杂合突变（g.20377206A-T）（2010）将根据更新的命名法指定为 c.-192A-T（611731.0056）。李等人（2016）指出，尽管胃底腺息肉（FGP）在法国家庭中很常见，但所有先证者和许多家庭成员都因严重结肠息肉病接受了结肠切除术。此外，作者还研究了另一个具有大量 FGP 和结直肠息肉病的 FAP 家族，其中受影响的个体在 4 岁至 57 岁之间接受过结肠切除术；所有 5 个受影响的成员都是 APC 启动子 1B（611731.0057）中 c.-190G-A 突变的杂合子。

壶腹周围腺瘤的体细胞突变

巴帕特等人（1993）在 FAP 患者的 2 个壶腹周围腺瘤中鉴定出 APC 基因（611731.0019; 611731.0020）中的 2 个不同的体细胞突变。这些发现与壶腹周围肿瘤是相同病理过程的延伸一致。

修饰基因

胡马尔等人（2000）对表现出强烈表型变异的 FAP 家族的 130 名成员进行了突变分析。在 COX2（600262）编码区和启动子区中检测到的 3 种常见多态性均未与特定表型分离，并且 COX2 转录物的大小和数量均未显示与家族成员的疾病表达存在任何相关性。作者得出结论，COX2 基因的种系改变不太可能解释 FAP 患者结肠外疾病的发生。

普拉西洛娃等人（2004）对属于瑞士大型 FAP 家族的 50 名成员进行了基因分型，这些成员具有跨越 58.7 cM 1p36-p32 区域的 28 个多态性标记的结肠外表现。使用 2 点连锁分析，他们没有发现结肠外 FAP 疾病存在显性修饰基因座的证据。对所有家族成员的候选修饰基因 MYH（604933）进行突变分析，仅在 1 名未受影响的成员和 2 名受影响的成员中发现了先前描述的 V22M 多态性。普拉西洛娃等人（2004）因此排除了 1p36-p33 区域作为该家族中结肠外疾病的修饰基因座和 MYH 作为修饰基因。

▼ 发病机制

许等人（1983）发现加德纳综合征的息肉是多克隆起源的，神经纤维瘤病（NF1; 162200）和毛发上皮瘤（CTLD1; 132700）中的肿瘤也是如此。拉希德等人（1983）证明来自加德纳综合征和家族性大肠杆菌息肉病患者的皮肤成纤维细胞对逆转录病毒诱导的转化和染色体非整倍性的易感性增加。陈等人（1989）得出结论，与正常个体相比，FPC 个体培养的皮肤成纤维细胞的体外寿命显着延长。

博兰等人（1995）对单个结直肠肿瘤的许多区域进行了微等位基因分型，以确定肿瘤进展过程中 5q、17p 和 18q 等位基因丢失的序列和速度。在结直肠肿瘤周围的正常组织中未发现等位基因丢失，但在从正常结肠上皮向良性腺瘤转变时的 5q 以及从腺瘤向癌转变时的 17p 上突然发生等位基因丢失，表明这些丢失在肿瘤进展中发挥重要作用。在广泛显微解剖的良性腺瘤和癌中，等位基因损失是一致的。然而，在高度不典型增生（腺瘤和癌之间的过渡病变）中发现了显着的等位基因异质性。博兰等人（1995）得出结论，5q（大概是 APC）和 17p（大概是 p53）与克隆性肿瘤扩张的突变波相关。

人们普遍认为肿瘤起源于单克隆，由单个细胞及其后代的突变或一系列突变引起（Fialkow，1979）。 Novelli 等人报告了相互矛盾的发现（1996），他使用 Y 染色体探针直接原位杂交来检查来自患有 FAP 的 XO/XY 嵌合个体的结肠腺瘤和未受累肠粘膜的克隆起源。在该患者中，小肠和大肠的隐窝是克隆性的，但至少 76% 的微腺瘤起源于多克隆。尽管考虑了其他解释，例如单独肿瘤的碰撞，Novell 等人（1996）认为结果最有利于息肉的真正多克隆性质。

Homfray 等人通过检查特定肿瘤中的 DNA 复制错误（1998）没有发现在散发性结直肠肿瘤的发病机制中 APC 突变之前发生错配修复缺陷的证据。作者得出结论，APC 突变，而不是基因组不稳定，是散发性肿瘤发生的起始事件。

Lynch 和 Smyrk（1998）指出，在相当多的减毒 FAP 患者中，在结肠病理发现之前就已发现多发性胃底腺息肉。

FAP 中硬纤维瘤的性质存在争议，有赞成和反对肿瘤起源的争论。根据定义，肿瘤增殖是单克隆的，而反应过程则源自多克隆背景。米德尔顿等人（2000）通过评估 X 染色体失活模式来计算克隆比，检查了 11 名女性 FAP 患者的 25 个硬纤维组织样本的克隆性。使用与人雄激素受体基因（AR；313700）内的甲基化敏感限制酶位点相邻的多态性CAG短串联重复（STR）序列的PCR扩增。来自 9 名患者的 21 个样本为检测提供了信息。所有信息丰富的病例样本中克隆细胞的中位数为 66%。米德尔顿等人（2000）得出结论，FAP 相关硬纤维瘤是真正的肿瘤。

施等人（2001）发现小结直肠腺瘤隐窝顶部的发育不良细胞含有 APC 改变。相反，这些相同隐窝底部的细胞不包含 APC 改变，并且与上述转化细胞没有克隆相关性。这些发现表明，腺瘤性息肉的发展是通过“自上而下”的过程进行的。机制。粘膜表面部分的基因改变细胞横向和向下扩散，形成新的隐窝，这些新的隐窝首先连接到先前存在的正常隐窝，并最终取代它们。

Crabtree 等人对 44 名 FAP 患者的病理报告进行了回顾（2001）发现个体内腺瘤：隐窝比率与宏观腺瘤计数之间存在相关性（r = 0.82，p 小于 0.001）。在显微镜水平上，单个结肠内的息肉密度没有明显变化。在进行结肠切除术的年龄范围内，同胞之间的宏观腺瘤计数也没有检测到与年龄相关的增加。作者得出的结论是，疾病严重程度的变化可能是由于肿瘤发生率不同，而不是从微腺瘤到肉眼可见的腺瘤进展的差异造成的。腺瘤数量和年龄之间明显缺乏关联表明大多数肿瘤可能在患者生命的相对早期开始。

霍尔斯顿等人（2001）全面回顾了 FAP 个体表型变异的潜在机制。

另请参见“APC 基因在疾病中的功能”在611731。

▼ 群体遗传学

约翰·霍普金斯医院结肠息肉病登记处成立于 1973 年，覆盖 6 个州和哥伦比亚特区，截至 1988 年 4 月，记录了 98 个加德纳综合征家族和 47 个 APC 家族（黑斑息肉综合征（175200）登记在 19 个家族中） .）

伯恩等人（1991）估计英格兰北部地区 APC 的患病率为 2.29 x 10（-5）。比斯加德等人（1994）报告了基于丹麦全国息肉病登记的结果，其中包括所有已知的丹麦 FAP 病例及其亲属。通过识别 1920 年至 1949 年间出生的所有 FAP 患者，他们发现该病的发病率为 1 万分之一。到 40 岁时，遗传性病例的疾病外显率接近 100%。直接法发现的突变率为每代每百万配子9个突变，新突变体的比例估计为25%。研究发现，15 岁至 29 岁之间的患者的健康度接近 1，而 30 岁以上的患者的健康度则降低。自出生之日起的 3 年里，健康指数有所提高（从 0.44 增加到 0.71），这可能是因为治疗变得更加广泛和有效。当比斯加德等人（1994）用该时期的整体适应度0.87来估计间接法的突变率，他们发现比直接法更低的值，即每代每百万配子有5个突变。

查拉梅斯等人（2008）在患有腺瘤性息肉病和结肠癌的加拿大门诺派大家族的受影响成员中，发现了 APC 启动子区域的大杂合性缺失。该突变被证明会导致 APC 等位基因的转录沉默。这些发现与这个基因隔离人群的创始人效应一致。

▼ 历史

Gardner（1972）讲述了加德纳综合症的发现。 1947 年，一名正在学习遗传学课程的医学预科学生将他介绍给犹他州患有结肠息肉病的大家庭。这个家庭是 Gardner（1951）关于息肉病报告的基础。他还研究了多种骨瘤并描述了常染色体显性遗传的模式，并指出“作为一个工作假设，假定相同的基因会影响这两种异常”。息肉病和骨瘤（Gardner 和 Plenk，1952）。 1950年至1953年期间，在同一家庭成员中观察到4种异常生长（多发性肠息肉病、骨瘤、纤维瘤和皮脂囊肿）。后来描述了硬纤维瘤、牙齿异常、Vater壶腹癌和甲状腺癌。 Smith（1958）观察了息肉病患者的硬纤维瘤和术后疤痕，并开始命名“加德纳综合征”。

加德纳等人（1982）观察到，从加德纳综合征和家族性结肠息肉病患者以及有结直肠多发性腺瘤风险的儿童中培养的淋巴细胞和成纤维细胞中，单染色体过度随机丢失和增加。在 17 名多发性结肠息肉患者和 2 名年龄分别为 6 岁和 13 岁、有加德纳综合征风险但尚未患有结直肠息肉的患者中观察到 2 号染色体一致的异形性，初步确定为缺失。在 2 名偶尔患有离散性结直肠腺瘤的患者或 18 名不患有加德纳综合征或家族性息肉病的对照者中，未发现异形性。受影响的 2 号染色体部分为 2q14.3-q21.3。法恩曼等人（1984）对 2 名加德纳综合征患者和 2 名家族性息肉病患者的外周血有丝分裂染色体进行了高分辨率细胞遗传学研究； 2 号染色体未发现缺失。 Kasukawa 等人（1983）也没有发现2号染色体有异常。

Luk 和 Baylin（1984）得出结论，鸟氨酸脱羧酶（165640）的活性可能是家族性息肉病基因型的有用标记。多胺生物合成途径中的这种限速酶对于肠粘膜增殖至关重要。在 13 名家族性息肉病患者中的 11 名外观正常的结肠粘膜以及从这些患者活检的所有息肉中发现了高水平的活性。来自发育不良息肉的粘膜显示出比来自非发育不良息肉的粘膜更高的平均鸟氨酸脱羧酶活性。在家族性息肉病患者临床上未受影响的一级亲属中，观察到鸟氨酸脱羧酶活性呈双峰分布；一个峰值为正常对照的平均值，另一个峰值为受影响患者的正常外观粘膜的平均值。 Pandey 等人在 40 名患有家族性大肠杆菌息肉病的丹麦患者中进行了研究（1986）发现 Gm3;5;13 的频率增加。这种方法无法区分这两种情况。

托普斯等人（1993）描述了一个看似典型的常染色体显性结肠息肉病的家族，该家族与 APC 基因座无关。

斯特拉等人（1993）报告了对 2 个具有 FAP 变异形式的家族的研究：结肠息肉的数量很少且可变（从 5 到 100 个），并且该疾病比通常的 FAP 病例表现出更慢的演变，结肠癌发生在尽管肠道表现较早出现，但年龄较大。通过使用基因内紧密连锁标记的连锁研究，APC 基因被排除为突变位点。