阿尔茨海默病 8

家族性阿尔茨海默病，8
AD8

细胞遗传学位置：20p 基因组坐标（GRCh38）：20:1-28,100,001

有关阿尔茨海默病（AD） 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 104300。

▼ 测绘

Blacker 等人在一项针对 272 名患有 AD 的同胞对（ASP） 的连锁研究中，他们发病时年龄为 60 岁或以上（1997） 在 20 号染色体（lod 得分 = 4.09）和 21 号染色体（lod 得分 = 5.9）上发现了连锁的有力证据。由于初始基因组扫描中标记间距较大，20号染色体上的候选区域跨度为25 cM，对应于染色体条带20p12.2-q11.21。在该候选区域内，有一个特别令人感兴趣的基因是编码胱抑素 3（CST3；604312） 的基因，因为已知它是一种淀粉样蛋白生成蛋白，并且与淀粉样蛋白 β 前体蛋白（APP；104760） 共沉积在淀粉样斑块中。 AD 患者的大脑。

Olson 等人使用基于协变量的链接方法（2001） 表明，染色体 21q21 上的 APP 区域与目前年龄最大（即最后一次检查或死亡时的年龄）的受 AD 影响的同胞对密切相关，这些同胞在载脂蛋白 E 上缺乏 E4 等位基因（APOE; 107741）轨迹。 Olson 等人进一步使用基于协变量的链接方法重新分析基因组扫描数据（2002） 确定染色体 20p 上的一个区域显示出相同的模式。将当前年龄和 APOE 基因座上的 E2 等位基因数量作为协变量的模型给出的 lod 得分为 4.1。 20p 上的信号靠近编码胱抑素 C 的基因位置。双基因座分析提供了 20p 和 APP 区域之间强上位性的证据，仅限于最古老的年龄组和 APOE 基因座缺乏 E4 等位基因的人群。奥尔森等人（2002） 推测这两个区域的高风险多态性会在这两种蛋白质之间产生生物相互作用，从而增加对晚发型 AD 的易感性。他们认为，这种类型的 AD 在生物学上孤立于 APOE，并且其数据集中与 E2 的关联是早期 E4 相关消耗的结果。

通过 Blacker 等人最初报道的同胞关系的进一步连锁研究（1997），戈达德等人（2004） 将 20 号染色体上的 AD 候选区域缩小到标记 D20S174 和 D20S471 之间的 11.8 cM 区域，其中包括 CST3 基因。此外，他们还观察到位于 CST3 基因附近的标记的关联性，2 位点单倍型的 P 值在 0.002 到 0.08 之间。结果支持老年 AD 受试者的 CST3 附近存在 AD 易感位点。

尽管芬克等人（2000）和克劳福德等人。 Monastero 等（2000） 报道了 CST3 基因多态性与迟发性 AD 之间的关联（2005） 和 Nacmias 等人（2006） 没有发现这样的关联。