卟啉症，急性间歇性； AIP

瑞典型卟啉症
胆色素原脱氨酶缺乏症
PBGD 缺陷
尿卟啉原合酶缺乏
UPS 缺陷

此条目中涉及的其他实体：
包括急性间歇性非红细胞型卟啉症
包括切斯特型卟啉症； PORC，包括

急性间歇性卟啉症（AIP）是由编码羟甲基胆烷合酶（HMBS; 609806）（也称为胆色素原脱氨酶（PBGD））的基因杂合突变引起的，位于染色体 11q23。

▼ 说明

卟啉症是血红素生物合成的遗传性缺陷。急性间歇性卟啉症是卟啉症最常见的形式，是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是反复发作的腹痛、胃肠功能障碍和神经系统紊乱。在 AIP 的经典形式中，无处不在的“非红系”和管家 HMBS 同工型和“红细胞” HMBS 同种型有缺陷。然而，大约 5% 的家庭患有“非红细胞变异”。 AIP 的缺陷仅存在于普遍存在的非红系 HMBS 异构体和正常水平的红系 HMBS 异构体中。两种形式的临床特征相同；基于红细胞酶水平的诊断方法是无效的（Puy 等，1998；Petrides，1998；Whatley 等，2000）。

还有几种其他形式的卟啉症：参见迟发性皮肤卟啉症（176100）、杂色卟啉症（176200）、粪卟啉症（121300）、急性肝卟啉症（125270）和先天性红细胞生成性卟啉症（263700）。

▼ 临床特征

急性间歇性卟啉症的临床特征是各种胃肠道和神经性症状的急性发作；在两次发作之间，患者是健康的。腹痛是最常见的症状，有时伴有便秘和尿潴留；还会发生感觉异常和麻痹，呼吸麻痹可能导致死亡（Goldberg，1959；Stein 和 Tschudy，1970；Becker 和 Kramer，1977）。急性发作时可能会出现许多其他现象，包括癫痫发作、精神病发作和高血压。

急性发作很少发生在青春期之前；它们可能被巴比妥类药物和磺胺类药物等卟啉药物沉淀（有关列表，请参见 Tschudy 等人，1975），已知其中一些药物会诱导血红素合成中的早期速率控制步骤，即 δ-氨基乙酰丙酸（ALA）合成。其他已知的诱发因素包括酒精、感染、饥饿和荷尔蒙变化。袭击在女性中更为常见。只有大约 10% 到 20% 的 AIP 基因携带者在其一生中出现症状（Petrides，1998）。

Laiwah 等人对苏格兰西部的 AIP 病例进行了调查（1983）观察到与早发性慢性肾衰竭的关联。卟啉症诱发的高血压被认为是最可能的致病因素，但也提到了可能的原因是卟啉及其前体对镇痛性肾病的易感性增加以及肾毒性作用。

博克维尔德等人（1990）报道了一个罕见的病例，一名假定为纯合子 AIP 的儿童表现出无脑畸形和严重的发育迟缓。该孩子从幼儿时期起就一直在尿液中排出过量的δ-氨基乙酰丙酸、胆色素原和尿卟啉。她8岁时去世。她的母亲患有AIP。尽管父亲从未出现过发作，但血液和尿液研究表明他也受到了影响。使用等位基因特异性寡核苷酸，Picat 等人（1990）证明 Beukeveld 等人报道的先证者（1990）是 HMBS 基因 2 个突变的复合杂合子（609806.0005; 609806.0006）。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

赫塞尔斯等人（2004）描述了一名患有纯合子 AIP 的 7 岁男孩，表现出肝脾肿大、轻度贫血、轻度智力低下、黄棕色牙齿和深红色尿液，尿中 δ-氨基乙酰丙酸、胆色素原和尿卟啉。此外，尿液中的七卟啉、六卟啉、五卟啉和粪卟啉也大幅增加。这种卟啉前体和代谢物排泄模式是急性间歇性卟啉症的特征。红细胞中胆色素原脱氨酶活性降低至2%至4%。父母没有受到影响。

Marsden 和 Rees（2014）测量了 20 名 AIP 患者在最后一次记录的急性发作后 3 个月至 23 年内急性卟啉症发作后的尿液 ALA、PBG 和总尿卟啉（TUP）排泄量。所有代谢物的尿液浓度多年来一直保持较高水平。 TUP 的尿半衰期为 5.3 年，ALA 为 7.7 年，PBG 为 10.6 年。即使 20 年后，PBG 浓度仍然高于正常范围。 Marsden 和 Rees（2014）得出的结论是，虽然尿液 PBG 的测量有助于诊断 AIP 的首次发作，但作为后续发作的诊断工具并无帮助。

切斯特型卟啉症

麦科尔等人（1985）在英国切斯特的一个大家庭中发现了一种急性卟啉症，患者出现神经内脏功能障碍；没有人有皮肤光敏性。从生化角度来看，血红素前体的排泄模式因人而异。有些人表现为急性间歇性卟啉症，有些人表现为杂色卟啉症，还有一些人表现为中间型。外周血细胞中发现双酶缺乏； PBGD（如 AIP）和原卟啉原氧化酶（PPOX；600923）（如杂色卟啉症）的活性均降低。麦科尔等人（1985）最初认为这是一种新形式的卟啉症。在患有切斯特型卟啉症的家庭中，诺顿等人（1991, 1993）在距 D11S351 近端不到 1 cM 的距离处确定了多点最大 lod 分数为 7.33。

麦科尔等人报告的受影响的原生家庭成员中（1985），Poblete-Gutierrez 等人（2006）鉴定了 HMBS 基因中的杂合截短突变（609806.0046）。 PPOX 基因未发现突变。这些发现证实切斯特型卟啉症是 AIP 的一种变异型。波夫莱特-古铁雷斯等人（2006）表明最初表明 PPOX 缺乏的生化研究可能是错误或误解的。

▼ 生化特征

AIP 急性发作时的重要生化发现是 HMBS 前体 δ-氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的尿排泄增加；这是 Watson-Schwartz 检验的基础（Watson 和 Bossenmaier，1964）。许多潜在的 AIP 受试者从未出现过急性发作，但有些受试者会间歇性地在尿液中排出过量的卟啉前体，但没有任何症状。卟啉可能在尿液中由前体形成（Waldenstrom，1956）。

安德森等人（1979）描述了 AIP 患者类固醇代谢异常。

在 22 个患有 AIP 的无关家庭中，Anderson 等人（1981）发现通过红细胞裂解物的阴离子交换色谱分离的 PBG 脱氨酶的 5 种稳定酶底物中间体（A、B、C、D、E）的模式存在差异。在大多数患者中，洗脱曲线与正常情况相似，每个中间体减少约 50%。一些杂合子具有第二种特征，其中 C 中间体的活性比 A 或 B 中间体的活性高得不成比例。在急性发作期间观察到这种模式，表明酶的诱导取决于底物浓度。

维尔马等人（1987）发现卟啉是“外周型”结构的内源配体。苯二氮卓受体，选择性地与线粒体外膜相关。苯二氮卓类药物的抗焦虑作用是由“中枢”神经元介导的。苯二氮卓受体，主要位于大脑中。这些发现可能与 AIP 的神经精神方面有关。

Mustajoki 和 Desnick（1985）使用生化和免疫学技术对来自芬兰 33 个无关家庭的 68 名 AIP 患者的胆色素原脱氨酶的 4 种突变类型进行了表征。大约 80% 的突变酶呈交叉反应免疫物质（CRM）阴性，分为两种类型：所有组织中 PBGD 水平和酶活性均半正常的类型，以及红细胞 PBGD 水平正常的一大类。其余的家族都有 CRM 阳性突变，其中包括一个不寻常的群体，其免疫反应性非催化酶水平升高。 Mustajoki 和 Desnick（1985）认为第二类 CRM 阳性患者病情较轻。

德斯尼克等人（1985）通过研究来自 92 个不相关家族的 165 个 AIP 杂合子，进一步表征了 AIP 的 4 类突变。大多数患者具有 CRM 阴性突变，且 PBGD 活性为正常水平的一半；这些被指定为“CRM 阴性 1 型”。在 3 个家庭中，被指定为“CRM 阴性 2 型”，有症状的患者尿 δ-ALA 和 PBG 增加，红细胞 PBGD 活性水平正常。 11 个家庭患有 CRM 阳性、非催化 PBGD。其中，一部分患者的非催化 PBGD 水平增加，底物结合中间体水平增加，表明结合亲和力增加。研究结果表明 PBGD 基因突变存在等位基因异质性。

AIP 的非红系变体

Mustajoki（1981）报道了一个大型家族，其中 10 名成员患有 AIP，但红细胞 PBG 脱氨酶活性正常。这种形式被称为“非红细胞变体”。的AIP。其他 49 名芬兰 AIP 患者与该亲属无关，其 PBG 脱氨酶活性通常较低。 Mustajoki（1981）认为大家族代表了 AIP 的一种变异形式，其中酶缺陷在红细胞中不表达。

在一项针对 22 个患有 AIP 的无关家庭的受影响成员的研究中，Anderson 等人（1981）证明了红细胞胆色素原脱氨酶缺陷的异质性。尽管来自 21 个家族的受影响成员缺乏 PBGD 蛋白的 CRM，但来自 1 个巴斯克家族的所有 7 个 AIP 杂合子在红细胞裂解物中均检测到阳性 CRM 结果。进一步的研究表明，这个家族有一种非催化性、免疫反应性的蛋白质。

Mustajoki 和 Desnick（1985）以及 Desnick 等人（1985）还发现 AIP 患者的红细胞 PBG 脱氨酶水平和活性正常。

▼ 遗传

急性间歇性卟啉症和其他几种遗传性卟啉症在酶缺乏状态下并不常见，因为症状在杂合状态下表现出来，与常染色体显性遗传一致（Meyer 和 Schmid，1978）。

尽管 AIP 几乎总是作为常染色体显性遗传，但也有极少数患者存在纯合突变，这与常染色体隐性遗传一致。这些患者病情严重且过早死亡（Beukeveld 等，1990；Llewellyn 等，1992；Solis 等，2004）。

Doss（1989）描述了 4 个不相关的个体患有由 PBGD 缺乏引起的 AIP 和由尿卟啉原脱羧酶（UROD; 613521）缺乏引起的迟发性皮肤卟啉症（176100）。患者表现出两种疾病的临床病程。家庭研究表明，在 1 例病例中，患有双重疾病的父亲将两种缺陷遗传给了 1 个儿子，仅将 1 种缺陷遗传给了第二个儿子。这些发现与导致疾病的 2 个基因的非连锁和非等位性一致。

▼ 发病机制

Mustajoki 和 Desnick（1985）提供了 6 种卟啉症中血红素合成途径中假定突变位点的有用说明。

在 AIP 患者中，胆色素原脱氨酶活性首先在肝脏中降低至正常水平的一半（Strand 等，1970），随后在培养的成纤维细胞和红细胞中（Meyer 等，1972；Strand 等，1972）。，1972 年；Sassa 等人，1974 年；Kreimer-Birnbaum，1975 年）。在家庭研究中，大多数个体的 PBGD 活性水平明显正常或下降 50%，但有时会发现中间值（Sassa 等人，1974 年；Astrup，1978 年；Kreimer-Birnbaum 等人，1980 年）。

Goldberg（1985）写道，AIP 中的等位基因异质性可能是一个因素，其中包括药物、饮食和内源性激素，这些因素决定一个患者的潜伏状态是否可以顺利地持续下去，或者在另一个患者身上可能会持续存在。被痛苦和致残的攻击击碎。'

AIP 的急性发作是由诱导肝 5-氨基乙酰丙酸合酶（ALAS1; 125290）活性的代谢、激素和环境因素引起的。随着 ALAS1 活性的增加，卟啉前体 ALA 和 PBG 增加，杂合 AIP 患者半正常的肝脏 HMBS 活性不足以防止前体的病理性积累，而前体的积累很可能是导致症状的原因（Strand 等，1970；索利斯等人，2004）。

索利斯等人（2004）报道了一名患有纯合子 AIP 的西班牙儿童，并出现严重的临床病程，包括发育迟缓和过早死亡。神经学和神经放射学研究结果表明，影响大脑深部白质髓鞘形成的主要过程是胼胝体、内囊前肢、大脑灰质、脑干和小脑的相对保存。因此，该过程影响了在产后后期形成髓鞘的神经束，但保留了许多在产前或出生后不久形成髓鞘的神经束。选择性白质损伤与 8 至 10 个月里程碑处的髓磷脂成熟停滞有关，随后与脑室周围白质中进行性空泡/空洞形成有关。研究结果与出生后出现的 ALA 介导的神经毒性一致。索利斯等人（2004）指出，如果血红素缺乏在发病机制中很重要，那么预计会导致早期的神经病理特征。索利斯等人（2004）的结论是，该病例的神经病理学特征是由产后毒性损伤引起的，可能是由于 ALA、PBG 和/或其他卟啉前体的持续升高所致。研究结果表明，杂合子 AIP 中急性神经系统发作的主要原因是卟啉前体的毒性积累，而不是血红素缺乏。

Hessels 等人的患者是一名 7 岁男孩，尿中 δ-氨基乙酰丙酸、胆色素原和尿卟啉水平过高（2004）在胆色素原脱氨酶基因的外显子 6 中发现了一个新的纯合 leu81-to-pro（L81P）突变（609806.0045）。父亲和母亲被证明是相同突变的基因携带者，没有症状，尿卟啉前体代谢物排泄正常。

▼ 测绘

Llewellyn 等人在 33 名患有急性间歇性卟啉症的无关患者中进行了研究（1987）发现与 PBGD 基因的常见 2 等位基因 MspI RFLP 存在关联（无重组时最大 lod 得分为 3.14）。在 30 名患者中，突变等位基因没有产生交叉反应的免疫物质。在 18 个杂合子家族中，主要基因缺失被排除为 CRM 阴性突变的原因。

通过 PCR，Lee 等人（1990）扩增了 PBGD 基因中的多态性位点，可用于 AIP 家族的连锁分析。

斯考比等人（1990）在 PBGD 基因中鉴定出三个 2 等位基因 RFLP，每个等位基因频率接近 0.50。显着的连锁不平衡将观察到的单倍型数量限制为 4 个，其中 1 个是不常见的。在 47 名不相关的 AIP 患者中没有观察到共同的单倍型。

Kauppinen 等人在 3 个芬兰家庭中，每个家庭都有不同的 AIP 亚型（CRM 阴性，红细胞酶活性低；CRM 阳性，酶活性低；CRM 阴性，酶活性正常）（1990）发现了与 PBGD RFLP 紧密联系的证据。在接受测试的 62 名家庭成员中，30 人具有与家族性疾病相关的单倍型；其中 5 例 AIP 常规测试正常，1 例不确定。作者得出的结论是，RFLP 分析可用于检测基因携带者，并帮助诊断在其他测试中结果不确定的人。

▼ 分子遗传学

在一个患有 AIP 非红系变异的荷兰大家族中，Grandchamp 等人（1989）鉴定了 PBGD 基因（609806.0001）内含子 1 中的杂合剪接位点突变。该突变中断了 PBGD 非红细胞亚型的编码序列；因此，红细胞亚型的表达不受影响。 Grandchamp 等人在 CRM 阳性 AIP 患者中进行了研究（1989）发现了 HMBS 基因中的一个突变，导致外显子 12 的跳跃（609806.0002）。

Grandchamp 等人在 11 个不同家庭的 CRM 阴性或 CRM 阳性 AIP 受影响成员中进行了研究（1990）鉴定了 PBGD 基因中的 7 个不同的点突变。

Astrin 和 Desnick（1994）回顾了当时鉴定的 HMBS 中的 26 个突变。

普伊等人（1997）通过变性梯度凝胶电泳，然后直接测序，对来自 121 个不相关的法国-高加索 AIP 家族的 405 名受试者进行了 PBGD 基因的分子分析。在 109 个家族中发现了 PBGD 突变，但只有 78 个属于不同类型，并且每个家族的患病率均低于 5%。在这些突变中，有 33 个以前从未发表过。 78 个突变中的 60% 位于 3 个外显子（外显子 10、12 和 14）； 44%是错义，18%是剪接缺陷，19%是移码，16%是无义。

沃特利等人（1999）报道了对 cDNA（29 名患者）或基因组 DNA（28 名患者）的直接自动测序进行前瞻性比较，以识别连续转诊进行突变分析的 57 名患者的 HMBS 突变；在 54 名患者中发现了 39 种不同的突变。 cDNA和基因组DNA方法的灵敏度分别为69%和95%，表明基因组DNA分析提供了更高的突变检出率。突变包括 6 个错义、8 个剪接缺陷、10 个移码和 1 个无义； 25 以前没有报道过。结果确定了英国 AIP 的等位基因异质性程度以及 HMBS 突变的类型（41% 错义，59% 截短）和分布（35% 位于外显子 10、12 和 14）。

▼ 诊断

萨萨等人（1975）指出AIP中的酶缺陷在培养的成纤维细胞和羊膜细胞中表达，使得产前诊断成为可能。该酶可以被诱导，并且在促细胞分裂原刺激的淋巴细胞中表现出缺陷（Sassa 等人，1978）。

普伊等人（1997）发现用于基因载体检测的标准 PBGD 酶筛选方法与基于分子的诊断具有 95% 的一致性。

▼ 临床管理

大多数急性发作，如果正确识别，可以通过支持性治疗得到缓解；葡萄糖输注和高碳水化合物摄入可能会有所帮助（Stein 和 Tschudy，1970）。已多次报道通过输注血红素（血红素合成的特异性反馈抑制剂）进行成功治疗（McColl 等人，1979 年；Lamon 等人，1979 年），但血红素既不易获得，也不易溶解，其使用可能会受到影响。存在肾损伤的风险（Dhar et al., 1978）。

Goetsch 和 Bissell（1986）描述了一位 22 岁的女性，她有超过 15 次急性发作需要住院治疗。血红素是该患者治疗的主要药物，在 200 多次输注后产生了明确的临床和生化反应。然而，有一次，患者对一批血红素没有反应，回想起来，发现这些血红素已经变质。 Goetsch 和 Bissell（1986）量化了血红素的不稳定性，并表明衰变产物对调节卟啉的产生无效。此外，腐烂的材料被发现具有抗凝血作用，从而解释了血红素治疗的并发症之一。

安德森等人报告的经历（1984）表明，对于经前 AIP 加重的女性，长效促黄体生成素释放激素激动剂可能是一种有效的预防措施。斯鲁戈等人（1987）将急性间歇性卟啉症描述为“手术腹部”的原因。在一个15岁的男孩身上。由于存在高血压、心动过速和麻痹性肠梗阻，表明交感神经过度活跃，因此给予高剂量的β-肾上腺素能阻断剂普萘洛尔，效果明显显着改善。

在德国亲属的 9 名成员中，先证者患有 AIP 的非红细胞变异，导致危及生命的昏迷，Petrides（1998）发现了 HMBS 基因的突变（609806.0001）。新确定的家庭成员被告知了这种疾病，并被教导如何预防卟啉症发作。他们还获得了医疗警报信息证书。 Petrides（1998）强调了识别基因携带者作为 AIP 临床管理一部分的重要性。

苏纳瓦拉等人（2004）报道了一名患有严重 AIP 的 19 岁女性，她接受了肝移植的成功治疗。移植后，患者尿液中的血红素前体浓度恢复正常，1.5年后，她的生活质量良好。

Pischik 和 Kauppinen（2015）建议对 AIP 进行以下临床管理。在急性发作期间，如果发作严重或中度，他们建议使用血红素制剂进行治疗；自主神经功能障碍、多发性神经病和脑病的对症治疗；排除诱发因素；以及充足的营养和液体治疗。在缓解期间，他们建议排除诱发因素，包括对患者和家庭医生的教育；有关在线药物清单的信息；以及对家庭成员进行突变筛查和教育。对于反复发作的患者，他们建议评估生活方式；评估女性荷尔蒙治疗；预防性血红素治疗；以及严重复发性发作患者的肝移植。他们指出，所有 AIP 患者都应该接受长期并发症的随访，包括高血压、慢性肾功能不全、慢性疼痛综合征和肝细胞癌。

比塞尔等人（2017）回顾了 AIP 患者的治疗。初始管理包括审查被认为对此类患者有风险的药物以及给予液体（最好是 0.45% 盐水中的 10% 葡萄糖）、止吐剂、镇痛剂以及抗癫痫药物（如果有指征）。必须特别仔细考虑抗癫痫药物。他们的表 3 列出了可能安全/可能不安全/不安全的药物；不安全药物包括苯妥英、所有类型的巴比妥类、丙戊酸、卡马西平和扑米酮，以及口服避孕药、孕激素、卡立普多和螺内酯。作者引用了 2 个在线资源，其中提供了有关治疗这种疾病的药物使用的详细信息。急性发作的唯一特异性治疗方法是静脉注射血红素（美国的 Panhematin 和欧洲的 Normosang）。作者指出，频繁的血红素疗程可能会导致肝脏铁积聚，并因铁过载而造成损伤。他们引用了正在开发并正在进行临床试验的静脉注射血红素的替代品。

为了确定长期服用氯高铁红素是否会导致 AIP 急性发作的复发，Schmitt 等人（2018）对 602 名有症状的法国 AIP 患者进行了一项随访研究，其中 46 名患者患有复发性 AIP，这些患者是在 1974 年至 2015 年间出现的。作者还研究了肝脏转录组、血清蛋白质组、肝脏巨噬细胞极化以及氧化和炎症长期接受氯化血红素治疗的 Hmbs -/- 小鼠的概况，并将研究范围扩大到来自复发性 AIP 患者的 5 个移植肝脏。施密特等人（2018）发现，将氯化血红素纳入药典的同时，慢性病患者的患病率增加了 4.4 倍。此外，在动物模型和人类肝脏中，频繁输注血红素会产生慢性炎症性肝病，从而远程诱导 HMOX1（141250）进行血红素治疗，并维持较高的 ALAS1 水平，从而导致复发。施密特等人（2018）建议，血红素应仅限于严重的神经内脏危象，对于复发性 AIP 患者，应考虑使用针对肝脏的替代治疗，例如 ALAS1 和 HMOX1 抑制剂，以及抗炎治疗，而不是血红素。

萨德等人（2019）对急性间歇性卟啉症患者进行了 givosiran 的 1 期试验，givosiran 是一种 RNA 干扰治疗剂，可降低肝脏 ALAS1 mRNA 水平。 A 部分（剂量递增的单次注射）和 B 部分（剂量递增的多次注射）在 23 名过去 6 个月内没有发作的患者中进行。 C 部分（多次注射）在 17 名反复发作的患者中进行。评估了安全性、药代动力学、药效学和探索性疗效结果。常见不良事件包括鼻咽炎、腹痛和腹泻。 6 名接受 Givosiran A 至 C 部分联合治疗的患者出现严重不良事件。在 C 部分，所有 6 名被分配每月注射一次 givosiran 的患者的 ALAS1 mRNA、δ 氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）水平持续降低至接近正常。这些减少与平均年化发病率比安慰剂组低 79% 相关。萨德等人（2019）得出的结论是，对于复发性卟啉症发作的患者，每月注射一次 givosiran 主要导致低级别不良事件、诱导的 ALAS1 mRNA 水平降低、神经毒性中间体 ALA 和 PBG 水平接近正常化以及较低的发作率比使用安慰剂观察到的结果。

▼ 群体遗传学

在瑞典北部，AIP 的患病率很高，这是 Waldenstrom 的经典观察结果（Waldenstrom，1956）。

AIP 的患病率非常低，可能为五万分之一，可能在所有种族群体中（Tschudy 等人，1975 年），包括黑人（Kreimer-Birnbaum 等人，1980 年），但患病率指趾基于明显的 AIP，即急性发作，大大低估了潜在 AIP 的人数。

李等人（1991）指出，瑞典北部拉普兰的 AIP 患病率为 1,500 分之一。他们在 28 个瑞典 AIP 家族中鉴定出了 3 种不同的疾病单倍型。指定为 2/1/1/2 的单倍型是最常见的，在 28 个家族中的 10 个家族中与 AIP 分离。 Lee 和 Anvret（1991）在瑞典拉普兰的 33 个 AIP 家族中的 15 个家族中发现了 HMBS 基因突变（W198X; 609806.0012）。家谱数据显示，这 15 人中有 12 人是相关的，这表明存在创始人效应。

Kauppinen 等人在 28 个芬兰家庭（占芬兰 500 万人口中所有 AIP 家庭的 72%）中进行了研究（1995）在 HMBS 基因中发现了 19 个不同的突变：13 个新突变，包括 1 个从头事件，以及 6 个先前表征的突变。

弗洛德鲁斯等人（2002）指出，瑞典 AIP 的患病率约为万分之一。在瑞典 AIP 亲属中，他们鉴定了 27 个新的 HMBS 突变，使瑞典已知突变总数达到 39 个。

▼ 历史

Loftus 和 Arnold（1991）认为文森特·梵高患有急性间歇性卟啉症，营养不良和滥用苦艾酒加剧了病情。他们认为，这最能解释攻击的突然发作和恢复。有人认为乔治三世患有杂色卟啉症（176200）。

▼ 动物模型

在研究 AIP 神经系统症状的发病机制期间，Lindberg 等人（1996）通过基因打靶产生了 Pbgd（HMBS; 609806）缺陷小鼠。这些小鼠表现出人类 AIP 的典型生化特征，包括肝脏 Pbgd 活性降低、δ-氨基乙酰丙酸合酶活性增加，以及在苯巴比妥等药物治疗后血红素前体 δ-氨基乙酰丙酸的尿排泄大量增加。行为测试显示运动功能下降和组织病理学发现，包括轴突神经病变和神经性肌肉萎缩。

普伊等人（1996）指出，卟啉大鼠模型显示色氨酸的血浆浓度和大脑摄取增加，以及神经系统中血清素的合成增加。色氨酸和血清素浓度增加的部分原因可能是肝血红素缺乏，降低了肝胞质酶血红素依赖性色氨酸吡咯酶的活性。注射血红素可将血红素前体、色氨酸和血清素降低至正常水平，但不会增加由色氨酸产生的褪黑激素。普伊等人（1996）指出，患有 AIP 的女性在发作期间血清素和血浆色氨酸升高，而白天和夜间褪黑激素浓度却急剧下降。 Puy 等人通过动物实验（1996）认为 δ-氨基乙酰丙酸是导致松果体褪黑激素产生减少的原因。

克拉韦罗等人（2010）描述了在 4 个不相关的猫系中自然发生的 AIP 猫科动物模型，其表型表现为先天性红细胞生成性卟啉症（CEP; 263700）。受影响的猫有红牙症、棕色尿液、荧光骨骼以及尿卟啉和粪卟啉显着升高，与 CEP 一致。然而，他们的尿卟啉原 III 合酶（UROS；606938）活性（CEP 缺陷）正常。值得注意的是，受影响的猫的 Hmbs 活性为正常水平的一半，尿液中 5-氨基乙酰丙酸和胆色素原升高。对猫科动物 Hmbs 基因的测序揭示了每个品系中的不同突变，包括重复、框内 3 bp 缺失（842delGAG）和 2 个错义突变（A84T 和 R149W）。 842delGAG 和 R149W 突变与人类报道的突变相同。 842delGAG 和 R149W 突变的原核表达导致突变酶的野生型活性低于 1%，而 A84T 突变表达的稳定酶具有野生型活性的约 35%。受影响猫的变色牙齿含有显着升高的 URO I 和 III，这就是 CEP 样表型的原因。在 3 个系中，表型是常染色体显性性状，而具有 A84T 突变的受影响的猫是纯合子，这是 AIP 的一种独特的隐性形式。

普尔加等人（2019）研究了肠系膜血管反应性作为 T1/T2 小鼠 AIP 中全身动脉高血压的模型，该小鼠模型的 Pbdg 活性降低了 30%。在 T1/T2 雄性和雌性的肠系膜动脉中，与 T1/T2 小鼠的未诱导肠系膜动脉和野生型小鼠的肠系膜动脉相比，苯巴比妥诱导后对去氧肾上腺素的反应收缩增加。普尔加等人（2019）还发现，阻断一氧化氮的产生进一步增加了 T1/T2 男性和女性经苯巴比妥治疗的肠系膜动脉中去氧肾上腺素的最大反应。然而，与T1/T2雄性相比，与野生型和非苯巴比妥治疗的T1/T2雌性相比，T1/T2雌性在苯巴比妥治疗和一氧化氮抑制后表现出对去氧肾上腺素的敏感性降低。在有或没有苯巴比妥诱导的情况下，氯化血红素治疗可放松 T1/T2 男性和女性收缩的肠系膜动脉。