趋化因子、CXC 基序、配体 12； CXCL12

基质细胞衍生因子 1； SDF1
PRE-B 细胞生长刺激因子； PBSF

HGNC 批准的基因符号：CXCL12

细胞遗传学位置：10q11.21 基因组坐标（GRCh38）：10:44,370,165-44,385,097（来自 NCBI）

▼ 说明

有关趋化因子的背景信息，请参见 CXCL1（155730）。基质细胞衍生因子 1-α 和 1-β 是属于间分泌家族的小细胞因子，其成员激活白细胞，并且通常由脂多糖、TNF（参见 191160）或 IL1（参见 147760）等促炎刺激物诱导。 。间分泌的特征是存在 4 个保守的半胱氨酸，形成 2 个二硫键。它们可以分为2个亚科。在包括 β 趋化因子的 CC 亚家族中，半胱氨酸残基彼此相邻。在包含 α 趋化因子的 CXC 亚家族中，它们被中间氨基酸分隔开。 SDF1 蛋白属于后一类。

▼ 克隆与表达

西川等人（1988）从小鼠骨髓基质细胞文库中克隆了 SDF1 cDNA。小鼠蛋白质的 89 个 N 端氨基酸是相同的，但 β 形式在 C 端有额外的 4 个残基。小鼠 SDF 在除血液之外的所有检查细胞系中表达。士郎等人（1995）用小鼠探针筛选人类原B细胞cDNA文库并分离人类同源物。人类和小鼠预测的蛋白质序列大约有 92% 相同。

▼ 基因功能

布鲁尔等人（1996）发现SDF1是一种高效的淋巴细胞趋化剂。此外，SDF1 还可诱导淋巴细胞中的细胞内肌节蛋白（参见 102560）聚合。他们推测它可能在免疫监视以及淋巴细胞和单核细胞的基底外渗中发挥作用，而不是在炎症中发挥作用。他们还讨论了趋化因子的系统发育。

Bleul 等人同时且孤立地（1996）和奥柏林等人（1996） 表明 SDF1 是趋化因子受体 LESTR/融合蛋白（CXCR4; 162643） 的配体，参与人类免疫缺陷病毒 1（HIV-1） 与 CD4+ 淋巴细胞的融合（参见 609423）。研究人员还表明，SDF1 是体外淋巴细胞嗜性 HIV-1 病毒株感染的有效抑制剂。奥柏林等人（1996） 表明 CC 趋化因子 MIP-1-α（182283）、MIP-1-β（182284） 和 RANTES（187011） 先前已显示可通过 CMKBR5 抑制嗜单核细胞病毒感染（参见 601373），对嗜淋巴细胞菌株无活性。布鲁尔等人（1996） 表明 SDF1 不会抑制 CMKBR5 介导的巨噬细胞嗜性和双嗜性 HIV-1 感染。

麦奎班等人（2001） 发现 SDF1 是基质金属蛋白酶 2（MMP2; 120360） 的底物，可裂解 SDF1 N 末端四肽。被命名为 SDF1（5-67） 的裂解蛋白显示 CXCR4 结合亲和力丧失，并且无法阻断淋巴细胞中 CXCR4 依赖性 HIV 感染。作者发现，HIV-1 感染的巨噬细胞分泌 MMP2，这导致 SDF1（5-67） 介导的神经毒性呈剂量依赖性增加，而全长 SDF1 的神经毒性只有最低限度（毒性低 10 倍）。将 SDF1（5-67） 植入小鼠基底神经节会导致神经元死亡和炎症，并随之产生神经行为缺陷，而中和 SDF1 抗体和 MMP 抑制剂药物可以消除这种缺陷。张等人（2003） 得出结论，这是一种新颖的体内神经毒性途径，在 HIV 1 型痴呆中发挥作用。

佩莱德等人（1999） 证明 SDF1 及其受体 CXCR4 对于人类 SCID 再生干细胞植入小鼠骨髓至关重要。用抗 CXCR 抗体处理人类细胞可阻止植入。他们进一步证明，通过IL6（147620）和干细胞因子（KITLG；184745）预处理，CD34（+）CD38（-/low）细胞可以转化为CD34（+）CD38（-/low）CXCR4（+）干细胞。 ），这增加了 CXCR4 的表达。这种预处理增强了向 SDF1 的迁移以及在初次和二次移植小鼠中的植入。

乳腺癌转移以一种独特的模式发生，涉及区域淋巴结、骨髓、肺和肝脏，但很少涉及其他器官。 Muller 等人通过实时定量 PCR、免疫组织化学和流式细胞术分析（2001）发现CXCR4在原发性和转移性人类乳腺癌细胞中高表达，但在正常乳腺组织中检测不到。定量 PCR 分析还检测到淋巴结、肺、肝脏和骨髓中 CXCR4 配体 CXCL12（SDF1） 的峰值表达水平。对恶性黑色素瘤的分析确定，除了 CXCR4 和 CCR7 之外，这些肿瘤还具有高水平的 CCR10（600240）；其主要配体是 CCL27（604833），这是一种皮肤特异性趋化因子，参与记忆 T 细胞归巢到皮肤中。流式细胞术分析和共聚焦激光显微镜表明，CXCL12 或 CCL21（602737） 可诱导乳腺癌细胞中高水平的 F-肌节蛋白聚合和伪足形成。这些趋化因子以及肺和肝提取物也在体外诱导乳腺癌细胞的定向迁移，这种迁移可以被 CXCR4 或 CCL21 抗体阻断。组织学和定量 PCR 分析表明，通过抗 CXCR4 抗体治疗，SCID 小鼠中静脉或原位注射的乳腺癌细胞的转移可显着减少。穆勒等人（2001）提出趋化因子受体在乳腺癌和恶性黑色素瘤以及可能在其他肿瘤类型中的非随机表达表明趋化因子受体的小分子拮抗剂可能有助于干扰肿瘤患者的肿瘤进展和转移。

卢等人（2001） 表明 SDF1 和 BDNF（113505） 是小脑颗粒细胞的化学吸引剂，并且 SDF1 化学吸引被可溶性肝配蛋白 B 受体选择性抑制（参见 602757）。这种抑制作用可以被缺乏 RGS 结构域的截短 Pdz-Rgs3 蛋白（602189） 阻断。

佩蒂特等人（2002） 研究了 GCSF（138970） 诱导的造血干细胞动员，这是一种广泛应用于临床移植的方法。 ELISA 和免疫组织学分析显示，在 GCSF 治疗 24 小时内，人类和小鼠骨髓血浆和未成熟成骨细胞中的 SDF1 显着减少，但外周血中的 SDF1 没有显着减少。他们还指出，在注射 GCSF 后，骨髓血浆 SDF1 蛋白和成骨细胞 mRNA 立即急剧增加，随后出现下降。免疫印迹分析确定 SDF1 的减少是由中性粒细胞弹性蛋白酶（130130） 介导的。在体内，SDF1 的趋化作用可通过弹性蛋白酶抑制部分恢复。相比之下，GCSF 处理后干细胞上 SDF1 受体 CXCR4 的表达首先短暂下调，然后显着上调，这与 GCSF 和 SDF1 水平的振荡相对应。使用 CXCR4 或 SDF1 抗体对非肥胖糖尿病 SCID 小鼠进行移植后治疗，可显着阻止成熟细胞和干细胞进入外周血。佩蒂特等人（2002） 提出操纵 SDF1-CXCR4 相互作用可能是控制祖细胞在骨髓和血液之间导航的一种改进方法。

Pablos 等人使用免疫组织化学（2003） 在类风湿性关节炎（RA; 180300） 和骨关节炎（OA; 165720） 滑膜切片的增生性衬里以及细胞外基质和血管周围衬里（包括血管内皮）中检测到 CXCL12 的强染色，而弱染色仅限于健康滑膜内层的单层滑膜细胞。 CXCL12 受体 CXCR4 存在于患病和健康的滑膜组织中。 OA 和 RA 成纤维细胞样滑膜细胞的 Northern 印迹分析检测到 CXCL12 表达不是由促炎细胞因子、血管生成因子或缺氧诱导的。通过 Northern 印迹分析，在内皮细胞系或外周血淋巴细胞中未检测到 CXCL12 表达。从内皮细胞中去除硫酸乙酰肝素分子消除了这些细胞的 CXCL12 免疫染色，表明 CXCL12 在内皮细胞表面积累。皮下植入含有 Cxcl12 的基质胶塞可诱导小鼠血管生成。巴勃罗等人（2003）得出结论，RA滑膜中CXCL12的产生增加导致其在内皮细胞的肝素酶敏感因子上积累，并且CXCL12参与与慢性炎症相关的血管生成。

莱维斯克等人（2003）证明GCSF或环磷酰胺对造血祖细胞（HPC）的动员是由于CXCR4/CXCL12趋化途径的破坏。 HPC 的动员在体内与 HPC 上发现的趋化因子受体 CXCR4 N 末端的裂解同时发生。这导致 HPC 对 CXCR4 配体 CXCL12 的趋化反应丧失。动员小鼠骨髓中CXCL12的体内浓度也降低，这种降低与能够直接裂解和灭活CXCL12的丝氨酸蛋白酶的积累相一致。由于 CXCL12 和 CXCR4 对于 HPC 在骨髓中的归巢和保留至关重要，因此 CXCL12 和 CXCR4 的蛋白水解降解可能代表 GCSF 或环磷酰胺动员 HPC 进入外周血的关键步骤。

陈等人（2003） 研究了原发性眼内 B 细胞淋巴瘤（PIOL） 眼中趋化因子和趋化因子受体的表达。所有 3 只 PIOL 眼睛均表现出相似的病理学，在视网膜色素上皮（RPE） 和 Bruch 膜之间有典型的弥漫性大 B 淋巴瘤细胞。眼睛的淋巴瘤细胞中也表现出与 CXCR4 和 CXCR5（BLR1; 601613） 表达相似的趋化因子特征。 CXCL13（605149） 和 CXCL12 转录物仅在 RPE 中发现，在恶性细胞中未发现。在正常对照眼的 RPE 细胞上未检测到趋化因子表达。由于在 PIOL 眼的 RPE 和恶性 B 细胞中发现了对 B 细胞有选择性的趋化因子和趋化因子受体，因此抑制 B 细胞趋化剂可能是治疗 PIOL 的未来策略。

Bucala 等人首先鉴定了存在于外周循环中的纤维细胞（1994）。这些细胞构成白细胞循环库的一小部分（少于 1%），并表达标记物的特征模式，包括胶原蛋白 I（参见 120150）和 CD45（151460）。当在体外培养时，这些细胞变得贴壁并形成纺锤形形态。随后的研究表明，这些循环纤维细胞表达趋化因子受体，例如 CXCR4 和 CCR7（600242）。肺纤维化（178500） 最初被认为仅由常驻肺成纤维细胞介导。菲利普斯等人（2004） 表明，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，CD45、I 型胶原和 CXCR4 呈阳性的人类循环纤维细胞群响应 CXCL12 而迁移并转移到肺部。他们证明，这种类型的小鼠纤维细胞也会响应博莱霉素攻击而转移到肺部。这些纤维细胞的最大肺内募集与肺部胶原沉积的增加直接相关。用特异性中和性抗 CXCL12 抗体治疗博来霉素暴露的动物，抑制了这种类型的循环纤维细胞的肺内募集并减轻了肺纤维化。因此，菲利普斯等人（2004）证明循环纤维细胞有助于肺纤维化的发病机制。

生发中心（GC） 分为暗区和亮区。暗区中的 B 细胞（称为中心母细胞）经历快速增殖和抗体可变基因的体细胞超突变。然后，中心母细胞变成较小的、不可分裂的中心细胞，并根据其表面抗体对诱导抗原的亲和力在光区中进行选择。亮区还包含辅助 T 细胞和滤泡树突状细胞，可隔离抗原。无法分化会导致中心细胞凋亡，而结合抗原并接受 T 细胞的中心细胞有助于从 GC 迁移为长寿命浆细胞或记忆 B 细胞。一些中心细胞也可能返回暗区进一步增殖和突变。 Allen 等人利用遗传和药理学方法（2004） 表明 CXCR4 对于 GC 暗区和亮区分离至关重要。在抗凋亡 BCL2（151430） 存在的情况下，B 细胞对 CXCR4 配体 CXCL12 以及 CXCL13（CXCR5 的配体）具有强烈的趋化反应。 CXCL12 在暗区更丰富，CXCR4 在中心母细胞上比中心细胞更丰富。相比之下，CXCR5 有助于将细胞引导至 CXCL13 阳性亮区，但对于这两个区域的分离并不是必需的。正确定位光区需要 CXCL13 和 CXCR5。艾伦等人（2004） 得出结论，这些趋化因子及其受体对于细胞移动到 GC 的不同部分以及创建 GC 的独特组织学外观至关重要。

对于患有增殖性糖尿病视网膜病变的患者（参见 603933），Butler 等人（2005） 证明玻璃体中 SDF1 浓度显着增加，并且与疾病严重程度相关。曲安奈德治疗患者的玻璃体中 SDF1 水平降低，疾病明显改善。在增殖性糖尿病视网膜病变的小鼠模型中，SDF1的水平与患者的水平相匹配，从而诱导了小鼠的视网膜病变，并且玻璃体内注射SDF1的阻断抗体可以防止视网膜新生血管形成。巴特勒等人（2005） 得出结论，SDF1 在增殖性视网膜病变中起重要作用。

Lieberam 等人使用免疫组织化学（2005） 表明，小鼠腹侧运动神经元（vMN） 在遵循其腹侧轨迹时短暂表达 Cxcr4，而 Cxcl12 由腹侧神经管周围的间充质细胞表达。在缺乏 Cxcr4 或 Cxcl12 的小鼠中，vMN 采取了类似背侧运动神经元（dMN） 的轨迹。 Cxcr4 缺陷的 vMN 的轴突经常侵入感觉神经节，这是一种典型的 dMN 轨迹。利伯拉姆等人（2005） 得出结论，G 蛋白偶联受体信号系统控制初始运动轴突轨迹的精度，并且 CXCR4 是指定 vMN 连接的转录途径的关键效应器。

金等人（2006） 发现造血细胞因子，特别是 Kitlg 和 Tpo（THPO; 600044），诱导小鼠血小板释放 Sdf1，并通过动员 Cxcr4 阳性/Vegfr（KDR; 191306） 阳性造血祖细胞（称为血管细胞）增强缺血后肢的新血管形成。在 Mmp9（120361） 缺陷型小鼠中，血运重建受到严重损害，这些小鼠从膜 Kitlg 中释放可溶性 Kitlg 受到损害，以及 Tpo 缺陷型小鼠和 Tpor（MPL; 159530） 缺陷型小鼠。 Cxcr4 阳性/Vegfr 阳性血管细胞移植可恢复 Mmp9 缺陷小鼠的血运重建。金等人（2006） 得出结论，造血细胞因子通过血小板衍生的 SDF1 的分级部署，支持 CXCR4 阳性/VEGFR 阳性血管细胞的动员和募集。

Burns 等人利用细胞、分子、生物学和药理学评估（2006） 确定 CXCR7（610376） 是 SDF1 和 ITAC（CXCL11; 604852） 的替代受体。流式细胞术和Northern印迹分析表明CXCR7在小鼠和人类转化细胞、内皮细胞和胚胎组织中高表达。使用 Sdf1/Cxcr7 拮抗剂治疗可减少小鼠肿瘤模型中的肿瘤体积。伯恩斯等人（2006） 得出结论，CXCR7 是一种趋化因子受体，参与许多病理生物学过程，包括细胞生长、存活和粘附以及肿瘤生长。他们提出CXCR7可能是炎症和癌症之间的联系。

贝格利等人（2007）表明衰老的基质成纤维细胞分泌CXCL12，它特异性地刺激前列腺上皮细胞的增殖。 CXCL12 介导的增殖反应可以是 ERK（参见 176872）依赖性或孤立性的。 CXCL12在前列腺上皮细胞中启动了复杂的全局转录反应，涉及刺激编码参与细胞增殖、细胞周期进展、肿瘤转移和细胞运动的蛋白质的基因，以及抑制编码参与细胞间粘附和凋亡抵抗的蛋白质的基因。贝格利等人（2007）提出CXCL12可能在衰老组织微环境中良性增殖性疾病的病因学中发挥重要作用。

门德斯-费雷尔等人（2008） 表明循环造血干细胞（HSC） 及其祖细胞表现出强烈的昼夜节律波动，在光照开始后 5 小时达到峰值，在黑暗后 5 小时达到最低点。当小鼠接受连续光照或“时差反应”时，昼夜节律明显改变（定义为 12 小时轮班）。循环 HSC 及其祖细胞与骨髓微环境中趋化因子 CXCL12 的表达反相波动。 HSC 的周期性释放和 Cxcl12 的表达受到分子钟核心基因通过交感神经系统昼夜节律去甲肾上腺素分泌的调节。这些肾上腺素能信号由骨髓中的神经局部传递，通过 β-3-肾上腺素能受体（ADRB3; 109691） 传递到基质细胞，导致 Sp1 转录因子（189906） 的核含量减少和 Cxcl12 的快速下调。门德斯-费雷尔等人（2008） 得出的结论是，在动物休息期间，昼夜节律、神经驱动的 HSC 释放可能会促进干细胞生态位以及可能的其他组织的再生。

通过研究患有西尼罗河病毒（WNV；见 610379）脑炎的小鼠和人类的大脑，McCandless 等人（2008） 发现 CXCL12 的 β 异构体下调，但 α 异构体没有下调，以及血管周围 T 细胞减少和实质 T 细胞增加。持续给予 Cxcr4 拮抗剂治疗可增加感染 WNV 的小鼠的存活率，并最终减少大脑中的 WNV 负担。 Cxcr4 拮抗作用还增强了 WNV 脑炎后大脑中 T 细胞的渗透，增加了病毒特异性 Cd8 阳性 T 细胞与感染细胞的相互作用，并减少了感染大脑中神经胶质细胞的活化。麦坎德利斯等人（2008） 提出，针对 CXCR4 可能会增强 CD8 阳性 T 细胞浸润，而不会增加中枢神经系统病毒感染的免疫病理学。

Saito 等人将鸟类血管特异性基因操作和小鼠遗传学相结合（2012）解决了一个长期存在的问题，即神经嵴细胞如何在胚胎发生过程中产生交感神经和髓质谱系。他们发现背主动脉充当协调神经嵴细胞迁移和细胞谱系分离的形态发生信号中心。背主动脉产生的骨形态发生蛋白（BMP） 对于主动脉旁区域趋化因子 Sdf1 和神经调节蛋白-1（142445） 的产生至关重要，它们充当早期迁移的化学引诱剂。随后，BMP 信号传导直接参与交感髓质分离。斋藤等人（2012） 的结论是，他们的研究提供了对复杂的发育信号级联的见解，该级联指导指导胚胎发育的神经血管相互作用的最早事件之一。

CXCL12 调节 HSC 和淋巴祖细胞，并由骨髓和血管周围基质细胞群表达。格林鲍姆等人（2013） 从候选微环境基质细胞群中选择性删除 Cxcl12，并表征其对造血祖细胞（HPC） 的影响。从矿化成骨细胞中删除 Cxcl12 对 HSC 或淋巴祖细胞没有影响。从表达 osterix（SP7; 606633） 的基质细胞（包括富含 Cxcl12 的网状细胞和成骨细胞）中删除 Cxcl12，导致组成型 HPC 动员和 B 淋巴祖细胞丧失，但 HSC 功能正常。内皮细胞中 Cxcl12 的缺失导致长期再增殖活性的适度丧失。引人注目的是，使用 Prx1（167420）-cre 从巢蛋白（600915） 阴性间充质祖细胞中删除 Cxcl12 与 HSC 显着丧失、长期再增殖活性、HSC 静止和共同淋巴祖细胞相关。格林鲍姆等人（2013） 得出的结论是，他们的数据表明，表达 osterix 的基质细胞包含一个独特的生态位，支持 B 淋巴祖细胞并保留骨髓中的 HSC，并且血管周围区域的基质细胞（包括内皮细胞和间充质细胞）表达 CXCL12祖细胞，支持 HSC。

Ding 和 Morrison（2013） 评估了 HSC 和受限祖细胞维持的趋化因子 CXCL12 的生理来源。对 Cxcl12-DsRed 敲入小鼠（DsRed-Express2 重组到 Cxcl12 位点）的分析表明，Cxcl12 主要由血管周围基质细胞表达，内皮细胞、成骨细胞和一些造血细胞也表达较低水平。从造血细胞或表达 nestin-cre 的细胞中条件性删除 Cxcl12 对 HSC 或限制性祖细胞影响很小或没有影响。从内皮细胞中删除 Cxcl12 会耗尽 HSC，但不会耗尽骨髓红细胞或淋巴祖细胞。从血管周围基质细胞中删除 Cxcl12 会耗尽 HSC 和某些限制性祖细胞，并将这些细胞动员到循环中。从成骨细胞中删除 Cxcl12 会耗尽某些早期淋巴祖细胞，但不会耗尽 HSC 或骨髓红细胞祖细胞，并且不会将这些细胞动员到循环中。因此，不同的干细胞和祖细胞驻留在骨髓中不同的细胞生态位中：HSC 占据血管周围生态位，早期淋巴祖细胞占据骨内膜生态位。

小松等人（2014） 发现转录因子 Foxc1（601090） 优先在脂肪成骨祖细胞 Cxcl12 丰富的网状（CAR） 细胞中表达，这对于发育中和成人骨髓体内 HSC 和 HPC 的维持至关重要。当所有骨髓间充质细胞或CAR细胞中的Foxc1被删除时，从胚胎发生开始，成骨细胞看起来正常，但造血干细胞和祖细胞明显减少，骨髓腔被脂肪细胞（黄色脂肪骨髓）和减少的CAR细胞占据。成年小鼠中 Foxc1 的诱导缺失会耗尽造血干细胞和祖细胞，并减少 CAR 细胞中的 Cxcl12 和干细胞因子（SCF; 184745） 表达，但不会诱导黄骨髓发生变化。小松等人（2014） 得出的结论是，他们的数据表明 FOXC1 在抑制 CAR 祖细胞的脂肪生成过程中发挥着作用。 FOXC1 还可能促进 CAR 细胞发育，上调 CXCL12 和干细胞因子表达。

因拉等人（2015） 评估了通过清髓、失血或妊娠诱导后小鼠脾脏中髓外造血生态位因子 Scf 和 Cxcl12 的来源。在每种情况下，Scf 由内皮细胞和 Tcf21（603306） 阳性基质细胞表达，主要在红髓中的血窦周围，而 Cxcl12 由 Tcf21 阳性基质细胞的子集表达。髓外造血诱导通过诱导增殖显着扩增表达Scf的内皮细胞和基质细胞。大多数脾脏 HSC 与红髓中的 Tcf21 阳性基质细胞相邻。有条件地从脾内皮细胞中删除Scf，或者从Tcf21阳性基质细胞中删除Scf或Cxcl12，会严重减少脾脏髓外造血和血细胞计数，但不会影响骨髓造血。因拉等人（2015） 的结论是，内皮细胞和 Tcf21 阳性基质细胞在脾脏中创建了窦周髓外造血生态位，这对于对不同造血应激的生理反应是必要的。

▼ 基因结构

士郎等人（1995） 鉴定了 SDF1 基因组克隆，并表明 α 和 β 亚型是单个基因选择性剪接的结果。 α 形式源自外显子 1 至 3，而 β 形式包含来自外显子 4 的附加序列。整个人类基因约为 10 kb。

▼ 测绘

士郎等人（1995） 通过荧光原位杂交将 SDF1 基因定位到染色体 10q11.1。

▼ 分子遗传学

SDF1 是 CXCR4（NPY3R） 的主要配体，CXCR4 是 T 淋巴细胞细胞系热带人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1） 的 CD4（186940） 的共受体。温克勒等人（1998） 在 SDF1 结构基因转录本的 3-prime 非翻译区的进化保守片段中鉴定出一种常见的多态性，命名为 SDF1-3-prime-A（600835.0001）。根据对参与 5 项 AIDS 队列研究的 2,857 名患者进行的遗传关联分析，在纯合状态下，SDF1-3-prime-A 延迟了 AIDS 的发病。在较长时间感染 HIV-1 的个体中，多态性的隐性保护作用越来越明显，其强度是 CCR5（601373） 和 CCR2（601267） 趋化因子受体变体赋予的艾滋病显性遗传限制的两倍，并且是互补的这些突变可以延缓艾滋病的发作。

▼ 动物模型

马等人（1998） 发现 Cxcr4 或其配体 Sdf1 缺陷的小鼠在围产期死亡，造血系统和神经系统均存在缺陷，而杂合子则正常。胎儿肝脏中观察到B淋巴细胞生成和骨髓生成减少，骨髓中缺乏骨髓生成；然而，T 淋巴细胞生成正常。在神经系统中，小脑发育有不规则的外部颗粒细胞层、异位的浦肯野细胞和许多在小脑原基内异常迁移的嗜铬细胞团。

Zhu 等人使用免疫组织化学和 Sdf1 缺陷小鼠（2002） 表明，Sdf1 充当从胚胎和出生后野生型啮齿动物的脑膜分泌的化学引诱剂，吸引胚胎但不吸引出生后的外部颗粒层（EGL） 细胞到小脑。朱等人（2002） 得出的结论是，SDF1 是 EGL 细胞脑膜中主要的（即使不是唯一的）引诱剂。

克瑙特等人（2003） 应用遗传学和体内成像表明“奥德修斯” G 蛋白偶联趋化因子受体 Cxcr4 的斑马鱼同源物，是生殖细胞趋化性所必需的。奥德修斯突变生殖细胞能够激活迁移程序，但无法向目标组织定向迁移，导致生殖细胞随机分散。 SDF1是Cxcr4的假定同源配体，表现出类似的功能丧失表型，并且可以将生殖细胞募集到胚胎中的异位位点，从而识别出脊椎动物配体-受体对，引导生殖细胞在向其目标迁移的所有阶段。

原始生殖细胞（PGC）是精子或卵母细胞的祖细胞。已知 SDF1 及其主要生理受体 CXCR4（162643） 在发育过程中具有多种重要功能，包括造血细胞在骨髓中的定植、胚胎发生期间小脑内的神经元定位以及 B 淋巴细胞生成和心血管发生。阿拉等人（2003）表明PGC在细胞表面表达CXCR4，并且在Sdf1 -/- 小鼠中，PGC通过胚胎组织进行定向迁移，但性腺中PGC的数量显着减少。在突变小鼠中，性腺内 PGC 的增殖似乎正常。这些发现揭示了 SDF1 在小鼠 PGC 发育中的重要作用，可能是通过控制 PGC 对性腺的定植来实现的。

已知心肌梗塞时会通过干细胞动员实现心肌再生，但干细胞归巢到梗塞组织的机制以及这种方法是否可用于治疗缺血性心肌病尚不清楚。阿斯卡里等人（2003） 在涉及左前降支结扎的 Lewis 大鼠缺血性心肌病模型中研究了这些问题。他们研究了使用粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）在有或没有同基因细胞移植的情况下动员干细胞的效果。研究结果被解释为表明 SDF1 足以诱导治疗性干细胞归巢至受损心肌，并提出了一种将干细胞定向植入受损组织的策略。

Nair 和 Schilling（2008） 表明，趋化因子 Cxcl12b 及其受体 Cxcr4a 限制斑马鱼原肠胚形成过程中内胚层的向前迁移，从而协调其与中胚层的运动。任一基因产物的耗尽都会导致整合素依赖性细胞粘附破坏，导致内胚层与中胚层分离；然后内胚层比正常情况更向前迁移，导致内胚层器官的双侧重复。 Nair 和 Schilling（2008） 认为这一过程可能与人类胃肠道分叉和其他器官缺陷有关。

脱髓鞘病变的修复需要少突胶质细胞前体细胞的迁移、增殖和分化，这些前体细胞起源于远离中枢神经系统白质区域的室下区。帕特尔等人（2010） 使用铜宗暴露来诱导成年小鼠脱髓鞘，并发现在停止铜宗暴露后，Cxcl12 和 Cxcr4 是髓鞘再生所必需的。在脱髓鞘阶段，Cxcl12 在活化的星形胶质细胞和小胶质细胞内上调，随后在恢复期间，Cxcl12 诱导少突胶质细胞前体细胞中 Cxcr4 上调。通过药物阻断或 RNA 沉默导致 Cxcr4 信号传导丧失，导致少突胶质细胞前体成熟度降低和髓鞘再生失败。

Staton 等人使用缺乏 miRNA 加工酶 Dicer（606241） 的母体和合子贡献的鱼类原始生殖细胞（PGC） 迁移的斑马鱼模型（2011） 检测到 PGC 频繁定位错误。重新引入 miR430 或其哺乳动物同源物 miR302，可挽救 PGC 定位。在 3-prime UTR 中搜索具有与 miR430 互补序列的区域，识别出 Sdf1a 和 Sdf1b，以及 Cxcr4 和 Cxcr7，作为具有假定 miR430 靶位点的基因。靶点保护实验表明miR430调节Sdf1a和Cxcr7b。这种 miR430 介导的调节通过清除先前表达域中的 mRNA 来促进 Sdf1a 的动态表达，调节 Cxcr7b 诱饵受体的水平以避免 Sdf1a 过度消耗，并缓冲基因剂量的变化，从而使 PGC 迁移准确。斯塔顿等人（2011） 得出的结论是，失去 miRNA 介导的调节可能会暴露出缓冲的遗传损伤，从而导致发育缺陷。

惠特曼等人使用小鼠（2018） 开发了一种离体切片测定法来检查发育过程中脑神经的走行，包括动眼神经（CN3）。 Cxcr4 或 Cxcl12 的缺失导致动眼神经和三叉神经的错误路由，并导致眼外肌的神经支配异常。这些发现与动眼神经联动机制一致（参见，例如，619215）。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 1 型人类免疫缺陷病毒，具有耐药性
CXCL12、801G-A、3-PRIME UTR

SDF1-α 是 SDF1 基因的 2 个转录剪接变体之一，能够通过诱导内吞作用下调细胞上的 CXCR4（162643），从而有效阻断 T 向性而非 M 向性 HIV-1 菌株的感染（参见 609423） ）。 Winkler 等人发现，HIV-1 感染后期出现的病毒株对 CXCR4 辅助受体的使用，以及 SDF1 有效抑制 HIV-1 复制的证据，促使 Winkler 等人（1998） 寻找可能影响 HIV-1 遗传或发病机制的 SDF1 结构基因的多态性变异。他们使用一系列 PCR 引物和 SSCP 异源双链体检测，在 5 个队列的 144 名患者组成的亚组中筛选了人类 SDF1-β 转录本中 3,526 bp 的 1,354 个。对常见变体的序列分析显示，在参考序列（GenBank L36033） 的 3 素 UTR 中，从 ATG 起始密码子开始计算，第 801 位有 G 到 A 的转变。该多态性在 SDF1-β 转录本中有所体现，但在 SDF1-α 转录本中没有体现。该多态性被命名为SDF1-3-prime UTR-801G-A（缩写为SDF1-3-prime-A）。由于该变体消除了 MspI 限制位点，因此使用 PCR-RFLP 测定来快速检测基因型。携带 801A 等位基因的频率在白种人中为 0.211，在西班牙裔中为 0.160，在非裔美国人中为 0.057，在亚洲人中为 0.257。 Winkler 等人对参加 5 项艾滋病队列研究的 2,857 名患者进行了遗传关联分析（1998） 发现 801A 纯合子的人表现出艾滋病发病的延迟。 801A 的隐性保护作用在较长时间感染 HIV-1 的个体中越来越明显，其强度是这些人群中 CCR5（601373） 和 CCR2（601267） 赋予的艾滋病显性遗传限制的两倍，并且与这些突变可以延缓艾滋病的发作。