脑表达的 X 连锁基因 1； BEX1

HGNC 批准的基因符号：BEX1

细胞遗传学位置：Xq22.1 基因组坐标（GRCh38）：X:103,062,651-103,064,171（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Brown 和 Kay（1999） 使用差异显示技术鉴定了一种新的转录本，与正常囊胚相比，该转录本在孤雌小鼠囊胚中表达上调，并且与未表征的人类 X 连锁基因具有同源性。对多个小鼠组织的 Northern 印迹分析显示，800 个碱基对的转录物在大脑中含量较高，而在肺和性腺中含量较低。 Brown 和 Kay（1999） 将这个基因命名为 Bex1。

通过小鼠胚胎的原位杂交，Yang 等人（2002） 发现小鼠 Bex1 mRNA 在粗线期精母细胞和精细胞中表达，但在精原细胞中不表达。杨等人（2002） 指出 X 染色体在粗线期精母细胞中转录不活跃。然而，他们在产后第 15 天到第 42 天的粗线期精母细胞中观察到 Bex1 mRNA，并在青春期开始时（即精子发生开始时的第 21 天）急剧增加。

阿尔瓦雷斯等人（2005）进行消减杂交来寻找参与多巴胺神经元分化的基因。他们使用大鼠胚胎第10天腹侧中脑RNA作为测试仪，中脑和脊髓的RNA作为驱动程序，鉴定出了大鼠Bex1。 Alvarez 等人使用含有来自 75 个成人和胎儿组织以及癌细胞系的 RNA 的多个人体组织阵列（2005） 发现小鼠 Bex1 和 Bex2（300691） 在整个中枢神经系统中表达，在垂体、小脑和颞叶中表达量较高。 Bex1 在肝脏等外周组织中也高水平表达。 Bex1 水平在癌细胞系和大部分胃肠系统中最低。 Alvarez 等人使用免疫荧光检测表位标记的蛋白质（2005） 发现大鼠 Bex1 在 HEK 293T 细胞中主要定位于核。基于这种亚细胞定位，他们预测大鼠 Bex1 可能含有核定位信号。然而，对被认为代表核定位信号的碱性氨基酸进行靶向突变分析并没有改变该蛋白质的定位。 Alvarez 等人使用蛋白酶体抑制剂 I（2005） 表明，与大鼠 Bex3（NGFRAP1; 300361） 不同，大鼠 Bex1 不会被蛋白酶体降解。

▼ 基因功能

Vilar 等人在 T7 噬菌体显示屏中筛选 p75 神经营养蛋白受体（NGFR 或 p75NTR；162010）胞内结构域的相互作用伴侣（2006） 分离了大鼠 Bex1 的 C 末端片段，并表明 Bex1 和 Ngfr 在生理水平上相互作用。神经生长因子（NGF；162030）治疗不影响这种相互作用。维拉尔等人（2006）发现，在整个发育中的神经系统以及血管和间质结构中，胚胎发育过程中Bex1的表达模式与Ngfr的表达模式显着重叠。在共转染 Bex1 和 Ngfr 的细胞中，NGF 处理导致 GFP-Bex1 从细胞核易位至细胞质。该效果取决于全长 Ngfr。维拉尔等人（2006） 发现内源性 Bex1 的水平在细胞周期中以类似于 Ngfr 的模式振荡，当细胞进入 S 期时达到最大值，并随着细胞返回到 G1 期而降低。 Bex1 在 ser105 处被丝氨酸-苏氨酸激酶 Akt（164730） 磷酸化。在用 Ngf 处理的 PC12 细胞中观察到 Bex1 磷酸化增加，Ngf 是一种已知可激活这些细胞中 Akt 的刺激物。研究发现磷酸化可以稳定蛋白质，从而调节蛋白质周转。过表达Bex1的PC12细胞在两种生长停滞条件下（即血清撤​​除和Ngf处理）以正常水平增殖，并且在低血清中用Ngf处理后未能分化。 Bex1 过表达不会影响 PC12 细胞中的近端 TrkA（191315） 信号转导，但会抑制这些细胞中响应 Ngf 的 NF-kappa-B（参见 164011）激活。通过 siRNA 敲除 Bex1，可加速神经元分化并增强响应 Ngf 的 NF-kappa-B 活性。 Bex1 在室下区前体细胞中的过度表达抑制了分化。维拉尔等人（2006） 得出结论，Bex1 提供了神经营养素信号传导、细胞周期和神经元分化之间的联系。

福尔茨等人（2006） 用曲古抑菌素 A 和 5-aza-2-prime-deoxycytidine 处理人神经胶质瘤细胞系，以逆转启动子高甲基化和组蛋白脱乙酰化，然后使用全基因组微阵列分析来鉴定与人神经胶质瘤有关的肿瘤抑制基因。他们鉴定出的基因之一是 BEX1，该基因的表达在所研究的 2 个永生化神经胶质瘤细胞系和 10 个原代神经胶质瘤细胞系中被沉默。实时 PCR 证实了 TSA 和 5-azaC 处理对这些细胞系中 BEX1 的重新激活。 BEX1 启动子区 CpG 岛的亚硫酸氢盐序列分析表明，它在神经胶质瘤细胞系中高度甲基化。与对照细胞相比，用腺病毒 BEX1 构建体转染的恶性神经胶质瘤细胞系显示集落形成显着减少。 BEX1转染后凋亡细胞数量没有增加。然而，在用低剂量化疗剂处理的转染细胞中，发生凋亡的细胞数量显着增加。在注射神经胶质瘤细胞系的裸鼠中，如果细胞转染BEX1，肿瘤生长显着减少。 BEX2 也获得了类似的结果。

Naderi 等人通过对 135 个原发性乳腺肿瘤进行微阵列分析（2007） 鉴定了过度表达 BEX1 和 BEX2 的雌激素受体（ER 或 ESR1；133430）阳性癌症的一个子集。在 ER 阳性乳腺癌细胞系中，雌激素治疗诱导 BEX2 表达，但不诱导 BEX1 表达。

▼ 基因结构

阿尔瓦雷斯等人（2005） 指出人类、小鼠和大鼠的所有 BEX 基因都有 3 个外显子，其中第三个外显子包含整个开放解读码组。

▼ 测绘

Brown 和 Kay（1999） 将小鼠 Bex1 基因定位到 X 染色体的一个区域，该区域与人类 Xq22 显示同线同源性。通过数据库分析，阿尔瓦雷斯等人（2005） 将 BEX1 基因对应到 Xq22.1-q22.2。

▼ 动物模型

古等人（2007） 发现 Bex1 缺失小鼠发育正常并且具有生育能力，但与野生型小鼠相比，它们在运动表现上表现出缺陷。肌肉注射心脏毒素会导致广泛且可重复的肌肉损伤，随后恢复，与野生型小鼠相比，Bex1缺失小鼠的肌肉再生表现出细胞增殖升高和延长，细胞分化延迟。