二氢叶酸还原酶缺乏所致巨幼细胞贫血

DHFR 缺乏症

二氢叶酸还原酶缺乏引起的巨幼红细胞贫血是由染色体 5q 上的二氢叶酸还原酶基因（DHFR; 126060） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

二氢叶酸还原酶缺乏症是一种常染色体隐性代谢性疾病，其特征是巨幼细胞性贫血和各种神经系统症状的血液学表现，从严重的发育迟缓和婴儿期全身性癫痫发作（Banka 等，2011）到儿童失神性癫痫（伴有学习困难和缺乏学习能力）。症状（Cario 等，2011）。用亚叶酸治疗可以改善一些症状。

▼ 临床特征

班卡等人（2011） 报道了一名男孩，他的第一代表兄弟是英国裔巴基斯坦人，他在 4 个月大时就出现了巨幼细胞性贫血并获得了小头畸形。他表现出进食不良、面色苍白，很快出现全血细胞减少症和难治性癫痫发作。脑部核磁共振显示严重的大脑和小脑萎缩。实验室研究显示血清叶酸、维生素 B12 和铁蛋白水平正常，但脑脊液显示 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF） 和四氢生物蝶呤（BH4） 显着降低。无甲基丙二酸尿症，血浆同型半胱氨酸正常。口服亚叶酸可改善贫血和癫痫发作，但脑脊液 BH4 水平继续下降。 19 个月大时，他因中枢肌张力减退、头部控制能力差以及无法固定和跟随而严重迟缓。一名年长同胞在 28 周龄时死亡，有贫血病史和原因不明的顽固性癫痫发作。尸检显示大脑较小，脑室扩张，大脑白质萎缩。小脑叶有神经元损失，基底神经节和皮质下白质分别有神经元和血管钙化。班卡等人（2011） 还报道了第二个没有亲属关系的巴基斯坦血统儿童患有这种疾病。他在 10 周大时出现喂养不良、黄疸、肝肿大和巨幼细胞贫血的症状。脑部 MRI 显示小脑蚓部发育不全和髓鞘形成延迟。 5岁时，他患有小头症，并伴有严重的发育迟缓和共济失调。

卡里奥等人（2011） 报道了 3 名同胞，其父母为欧洲血统的远亲，患有 DHFR 缺陷，并且表型比 Banka 等人报道的相对温和（2011）。最大的同胞在 11 岁时没有任何临床症状，并且有红细胞巨红细胞增多症，但没有贫血。第二位同胞在 5 岁时出现巨幼细胞性贫血，血清叶酸正常。他接受了叶酸治疗，解决了贫血问题，但后来在 8 岁时出现了学习障碍和失神性癫痫并伴有眼睑肌阵挛。第三个兄弟姐妹在 2 岁时出现了复杂性热性惊厥。实验室检查显示大红细胞增多，无贫血，发育正常。 5 岁时，她出现失神发作并伴有眼睑肌阵挛，并接受叶酸治疗。脑脊液显示 5-MTHF 含量较低或不存在，在 2 名研究患者中，5-MTHF 对亚叶酸有反应。不规律的治疗导致癫痫发作。

▼ 分子遗传学

Banka 等人在 6 名患有巨幼细胞性贫血和 DHFR 缺乏的患者中（2011）和卡里奥等人（2011） 同时且孤立地鉴定了 DHFR 基因中的纯合突变（分别为 L80F；126060.0001 和 D153V；126060.0002）。表型不同：Banka 等人报道的 3 名患者（2011） 的精神运动发育严重迟缓、全身性癫痫发作、大脑和小脑萎缩，而 Cario 等人报道的 3 名同胞（2011） 要么无症状，要么患有儿童失神性癫痫，伴有眼睑肌阵挛和轻度学习障碍。亚叶酸治疗改善了血液学和癫痫表型。该表型是由脑内甲基四氢叶酸水平降低引起的。

▼ 历史

Walters（1967） 描述了一名患有巨幼细胞性贫血的婴儿，该婴儿对胃肠外给予 100 微克 N（5）-甲酰四氢叶酸有反应，但对相同剂量的叶酸没有反应。这些发现表明二氢叶酸还原酶活性异常，肝活检结果也证实了这一点。 Erbe（1975） 报告了患者的随访情况。 19 岁时，他表现出轻度智力低下和反社会行为，导致多次入狱。然而，在培养的皮肤成纤维细胞中未发现二氢叶酸还原酶缺乏。

陶罗等人（1976） 描述了 2 个不相关的家庭，每个家庭中有 2 名同胞从出生起就患有严重的巨幼细胞贫血。二氢叶酸还原酶的缺乏阻碍了叶酸向四氢叶酸的转化。如此治疗的 2 名患者对肠胃外 5-甲酰四氢叶酸有反应。 2个家系的二氢叶酸还原酶异常情况不同。在第一个家族中，肝酶活性最初检测不到，但通过测定中的高阳离子浓度恢复到正常。在第二个实验中，肝脏中的酶测量值为正常值的四分之一，但通过高阳离子浓度仅恢复到正常值的一半。然而，班卡等人（2011） 指出，第一位患者后来被发现患有蛋氨酸合成酶还原酶缺乏症（236270），第二位患者后来被 Hoffbrand 等人发现（1984） 患有转钴胺素 II 缺乏症（275350）。