保护端粒 1; POT1

HGNC 批准的基因符号：POT1

细胞遗传学位置：7q31.33 基因组坐标（GRCh38）：7:124,822,386-124,929,825（来自 NCBI）

▼ 说明

POT1 基因编码一种在广泛分化的真核生物中保守的蛋白质，该蛋白质结合其自身端粒重复序列的富含 G 链，这与保护染色体末端的直接作用一致（Baumann 和 Cech，2001）。

▼ 克隆与表达

通过在数据库中搜索粟酒裂殖酵母 Pot1 的同源物，然后对卵巢 cDNA 进行 PCR，Baumann 和 Cech（2001） 克隆了人类 POT1。人 POT1 编码一个 71 kD 的蛋白质，其 N 末端区域与粟酒裂殖酵母 Pot1 的 N 末端有 26% 的同一性。 PCR分析显示人类POT1普遍表达，这与POT1是确保所有细胞中染色体末端完整性所需的管家基因的观点一致。

通过对人卵巢和外周血白细胞 cDNA 进行 PCR，Baumann 等人（2002） 克隆了 POT1 剪接变体 1 至 5，分别编码 71、38、58、4 和 52 kD 的蛋白质。同工型 1 含有 634 个氨基酸。除同种型 4 外，所有 POT1 同种型均具有推定的 N 末端 DNA 结合结构域。 PCR分析显示，POT1变体1至4在所有检查的组织中表达，而变体5仅在外周血白细胞中表达。 POT1在睾丸中表达最高，在骨骼肌和结肠中表达最低。免疫组织化学分析表明，表位标记的 POT1 与端粒蛋白共定位于人胚胎肾细胞间期细胞核和具有超长端粒的 HeLa 细胞亚克隆的不同核灶处。

孤立地，吴等人（2006） 和霍克迈耶等人（2006）克隆了 POT1 的 2 个小鼠直系同源物，他们将其称为 Pot1a 和 Pot1b。霍克迈耶等人（2006） 报道 Pot1a 和 Pot1b 蛋白均含有 640 个氨基酸，并且与 634 个氨基酸的人 POT1 蛋白以及彼此之间具有 71% 至 75% 的氨基酸同一性。两个 N 端 OB 折叠和一个 C 端端粒/TPP1（ACD; 609377） 结合域在人和小鼠 POT1 蛋白中是保守的。 Wu 等人的 RT-PCR（2006） 和霍克迈耶等人（2006） 表明小鼠 Pot1a 和 Pot1b 在胚胎发育过程中和成体组织中普遍表达。 Hockemeyer 等人进行的间接免疫荧光和染色质免疫沉淀分析（2006） 揭示 Pot1a 和 Pot1b 与端粒特异性相关。

▼ 基因功能

Baumann 和 Cech（2001） 发现人类 POT1 与人类端粒 DNA 的富含 G 链结合。相反，未观察到互补的富含 C 链或双链端粒 DNA 的结合。裂殖酵母 Pot1 基因的缺失对染色体稳定性产生直接影响，导致端粒 DNA 快速丢失和染色体环化。

鲍曼等人（2002） 发现 POT1 亚型 1、2、3 和 5 在体外结合端粒 DNA。同工型 2 产生的蛋白质-DNA 复合物是同工型 1 的 6 倍，而同工型 3 和 5 显示出较弱的 DNA 结合。

科尔金等人（2003） 发现，在端粒酶（参见 187270）阳性人类细胞系中过度表达后，POT1 亚型 1、2 和 3 会延长端粒。同工型 1 在延长端粒方面最有效，而 POT1 无法延长端粒酶阴性细胞中的端粒，除非诱导端粒酶活性。

人端粒长度由 TTAGGG 重复结合蛋白 TRF1（600951） 及其相互作用伙伴 tankyrase-1（603303）、TIN2（604319） 和 PINX1（606505） 调节。 Loayza 和 de Lange（2003） 证明 TRF1 复合物与单链端粒 DNA 结合蛋白 POT1 相互作用，并且人类 POT1 控制端粒酶介导的端粒伸长。当单链 DNA 数量减少时，端粒上 POT1 的存在就会减少。此外，POT1 结合受 TRF1 复合物响应端粒长度的调节。缺乏 DNA 结合结构域的 POT1 突变形式消除了 TRF1 介导的端粒长度控制，并诱导快速和广泛的端粒伸长。 Loayza和de Lange（2003）提出，TRF1复合物和POT1之间的相互作用影响POT1在单链端粒DNA上的负载，从而将有关端粒长度的信息传递到端粒末端，端粒酶在此受到调节。

通过分级分离的 HeLa 细胞核提取物的 SDS-PAGE 和免疫沉淀分析，Liu 等人（2004） 确定内源性 TIN2 复合物包含 TIN2、POT1、TRF2（TERF2; 602027） 和 PTOP（ACD; 609377）。缺失分析表明 PTOP 的中心结构域与 POT1 的 C 端部分相互作用。 PTOP 对于将 POT1 靶向端粒至关重要，并且 PTOP 的 POT1 招募结构域的表达以显性失活方式发挥作用，阻断 POT1 与端粒的相互作用并允许端粒延伸。

叶等人（2004） 发现 PTOP（他们称之为 PIP1）可以结合 POT1 和 TIN2，并且可以将 POT1 与 TRF1 复合体结合。用短发夹 RNA 降低 PTOP 或 POT1 水平会导致端粒延长，表明 PTOP 通过招募 POT1 有助于端粒长度控制。

雷等人（2005） 发现人 POT1-TTAGGGTTAG 复合物的晶体结构表明该复合物不会被端粒酶延伸，并且他们通过重组端粒酶的体外测定证实了这一假设。另一方面，当 POT1 结合在 3 引物末端之前的端粒重复位置 1 处，留下 8 个核苷酸的 3 引物尾部时，复合物得到延伸，活性和持续合成能力得到改善。雷等人（2005） 得出结论，POT1 可以抑制端粒酶的作用或形成端粒酶的首选底物，具体取决于其相对于 DNA 3 引物末端的位置。

霍克迈耶等人（2005） 发现通过 RNA 干扰（RNAi） 将肿瘤细胞中的 POT1 蛋白减少 10 倍，既不诱导端粒融合，也不诱导细胞周期停滞。然而，3-prime 突出端 DNA 减少，并且所有端粒在 G1 期都会引发短暂的 DNA 损伤反应，表明在没有细胞周期停滞或端粒融合的情况下也可能发生广泛的端粒损伤。对 POT1 的 RNAi 还改变了端粒凹进的 5-prime 末端（通常以 ATC-5-prime 序列结束）到 AATCCC 重复序列中的随机位置。霍克迈耶等人（2005） 得出结论，POT1 决定人类染色体 3 素数和 5 素数末端的结构。

奥普雷斯科等人（2005） 发现 POT1 亚型 1 和 2 刺激 WRN（RECQL2; 604611） 和 BLM（RECQL3; 604610） 解旋酶解旋端粒分叉双链体和 D 环结构，而这些结构单独作为这些解旋酶的底物很差。最佳刺激取决于底物双链体区域中端粒序列的存在。奥普雷斯科等人（2005） 还表明 WRN 和 BLM 与 POT1 发生物理相互作用。

辛等人（2007） 证明 TPP1-POT1 关联增强了 POT1 对端粒单链 DNA 的亲和力。此外，TPP1 寡核苷酸/寡糖结合（OB） 折叠以及 POT1-TPP1 结合似乎对于 POT1 介导的人类细胞中端粒长度控制和端粒末端保护至关重要。显性失活 TPP1 表达或 RNA 干扰破坏 POT1-TPP1 相互作用，导致端粒长度改变和 DNA 损伤反应。此外，Xin 等人（2007） 提供的证据表明，TPP1 以 TPP1-OB 折叠依赖性方式与端粒酶结合，提供端粒酶和端粒体/庇护蛋白复合物（一种 6 蛋白复合物，被认为可以保护人类染色体端粒）之间的物理联系。辛等人（2007） 得出的结论是，他们的发现强调了 TPP1 在端粒维持中的关键作用，并支持阴阳模型，其中 TPP1 和 POT1 作为一个单元通过正向和负向调节端粒酶接触端粒 DNA 来保护人类端粒。

三吉等人（2008） 报道，裂殖酵母中的 TPP1（609377） 同源物 Tpz1 与 Pot1 形成复合物。 Tpz1 与 Ccq1 和 Poz1（粟酒裂殖酵母中 Pot1 相关）结合，分别以正向和负向方式过度保护端粒并调节端粒酶。因此，三好等人（2008） 得出结论，Pot1-Tpz1 复合物通过招募效应分子 Ccq1 和 Poz1 来实现其功能。此外，Poz1桥接Pot1-Tpz1和Taz1-Rap1，从而连接单链和双链端粒DNA区域。三吉等人（2008） 表明这种分子结构与哺乳动物的庇护蛋白相似，表明整体 DNA-蛋白质结构在进化过程中是保守的。

端粒的维持需要 DNA 复制和庇护蛋白对端粒进行加帽。这 2 个过程使用 2 个单链 DNA（ssDNA） 结合蛋白、复制蛋白 A（RPA；参见 179835）和 POT1。 POT1 消融导致端粒处共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关检查点激酶（ATR; 601215） 的激活，表明 POT1 拮抗 RPA 与端粒 ssDNA 的结合。出乎意料的是，弗林等人（2011） 发现纯化的 POT1 及其功能伙伴 TPP1 无法有效阻止 RPA 与端粒 ssDNA 结合。在细胞提取物中，他们发现了一种新的活性，可以特异性地从端粒 ssDNA 中取代 RPA，但不能取代 POT1。 Flynn 等人使用纯化的蛋白质（2011） 表明异质核核糖核蛋白 A1（hnRNPA1; 164017） 概括了 RPA 置换活性。 RPA 置换活性在 S 期早期受到包含端粒重复序列的 RNA（TERRA） 的抑制，但在 S 期后期当端粒处的 TERRA 水平下降时被释放。有趣的是，TERRA还通过去除hnRNPA1来促进POT1与端粒ssDNA的结合，这表明S期后TERRA的重新积累有助于完成端粒ssDNA上的RPA到POT1的转换。弗林等人（2011） 得出结论，hnRNPA1、TERRA 和 POT1 协同作用，在 DNA 复制后取代端粒 ssDNA 中的 RPA，并促进端粒加帽以保持基因组完整性。

▼ 生化特征

晶体结构

雷等人（2003） 描述了与单链 DNA 复合的粟酒裂殖酵母 Pot1 蛋白 N 端 DNA 结合结构域的 1.9 埃分辨率晶体结构。该蛋白质采用寡核苷酸/寡糖结合（OB） 折叠，具有 2 个突出的环，形成用于单链 DNA 结合的夹子。该结构解释了结合的序列特异性：在 Pot1 蛋白的背景下，DNA 自我识别涉及碱基堆积和不寻常的 G-T 碱基对压缩 DNA。任何序列变化都会破坏 DNA 形成这种结构的能力，阻止其接触蛋白质氢键基团阵列。雷等人（2003） 得出的结论是，该结构也解释了 Pot1 蛋白如何避免结合细胞核中大量过量的 RNA。

王等人（2007） 证明人 TPP1（609377） 结构域的晶体结构揭示了 OB 折叠，其结构与纤毛原生动物端粒末端结合蛋白的 β 亚基相似，表明 TPP1 是缺失的 β-人 POT1 蛋白的亚基。人们普遍发现端粒 DNA 末端结合蛋白会抑制而不是刺激染色体末端复制酶端粒酶的作用。相比之下，王等人（2007） 发现 TPP1 和 POT1 与端粒 DNA 形成复合物，提高人类端粒酶核心酶的活性和持续合成能力。王等人（2007） 提出 POT1-TPP1 从抑制端粒酶进入端粒（作为庇护蛋白的组成部分）转变为在端粒延伸过程中充当端粒酶的持续合成因子。

▼ 基因结构

鲍曼等人（2002） 确定 POT1 基因包含 22 个外显子，跨度 120 kb。翻译从外显子 6 开始。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，鲍曼等人（2002） 将 POT1 基因对应到 7 号染色体。他们将小鼠 Pot1 基因对应到 6 号染色体。

霍克迈耶等人（2006） 将小鼠 Pot1a 基因定位到 6 号染色体上与人类 7 号染色体显示同线性的区域。他们将小鼠 Pot1b 基因定位到 17 号染色体。

▼ 分子遗传学

皮肤恶性黑色素瘤 10

Robles-Espinoza 等人在 4 个无关家族的 9 名患有皮肤恶性黑色素瘤 10（CMM10; 615848） 的成员中（2014） 在 POT1 基因中发现了 4 个不同的杂合突变（606478.0001-606478.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。两名突变携带者患上了非黑色素瘤癌症，几名未经检测的家庭成员有非黑色素瘤癌症病史，这表明种系 POT1 变异可能在对黑色素瘤以外的一系列癌症的易感性中发挥作用。体外功能表达研究表明，突变破坏了 POT1 端​​粒结合，导致突变携带者的端粒长度明显长于没有 POT1 突变的黑色素瘤患者。罗布尔斯-埃斯皮诺萨等人（2014）表明突变可能促进端粒脱帽、端粒长度延长和染色体畸变，从而促进肿瘤发生。这些家庭属于研究中的 105 个患有黑色素瘤的家庭，占队列的 4%。

Shi 等人在 7 个患有 CMM10 的意大利家庭的受影响成员中（2014） 鉴定了 POT1 基因中的杂合突变（参见例如 606478.0005-606478.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。一种突变（S270N；606478.0005）在 5 个意大利家庭中显示出创始人效应。与对照组相比，突变携带者的细胞显示出端粒长度和脆弱端粒数量增加，这表明端粒维持的扰动与肿瘤发生有关。对 768 名意大利 CMM 病例和 768 名对照者的 POT1 基因进行测序显示，与对照者相比，病例中罕见外显子变异的负担显着增加（病例中 16 名携带者，对照中 3 名携带者；优势比为 5.4，p = 0.0021）。随后对其他 3 个群体中的 POT1 基因进行测序，发现了美国和法国血统家族中的种系错义变异（参见例如 606478.0008）。未对 Shi 等人发现的任何变体进行功能研究（2014）。

胶质瘤易感性 9

Bainbridge 等人在 3 个具有神经胶质瘤易感性 9（GLM9; 616568） 的不相关家庭的受影响成员中（2015） 在 POT1 基因中发现了 3 个不同的杂合突变（606478.0009-606478.0011）。两个家庭的成员有其他癌症病史，但没有人患有黑色素瘤，并且几个未受影响的家庭成员携带这种突变，这与不完全外显率一致。尚未对这些变异进行功能研究，但有证据表明，与没有突变的人相比，突变携带者的端粒含量更高。这些家族是从接受全外显子组测序的 55 个神经胶质瘤家族组成的更大队列中确定的。

▼ 动物模型

吴等人（2006）有条件地删除小鼠胚胎成纤维细胞中的Pot1a基因，发现Pot1a对于端粒保护是必需的。 Pot1a 的缺乏会引发 DNA 损伤反应，从而以 p53（191170） 依赖性方式启动复制衰老。 Pot1a 缺失导致异常的细胞遗传学产物和异常的端粒同源重组，表现为姐妹染色单体交换增加、端粒环形成和染色体不稳定。 Pot1a 丢失后的端粒同源重组需要 Nbs1（602667）。吴等人（2006） 得出结论，POT1 对于维持端粒完整性和基因组稳定性至关重要。

霍克迈耶等人（2006） 生成了缺乏 Pot1a 和/或 Pot1b 的单敲除和双敲除细胞，并证明了这些蛋白质在防止染色体末端 DNA 损伤方面的重要性。然而，Pot1a 和 Pot1b 对于抑制端粒融合来说是可有可无的。 Pot1b -/- 小鼠能够存活并具有生育能力，而 Pot1a -/- 小鼠则在子宫内死亡。抑制端粒 DNA 损伤信号需要 Pot1a，而不是 Pot1b。相反，Pot1b（而非 Pot1a）具有调节端粒末端单链 DNA 数量的能力。霍克迈耶等人（2006） 得出结论，小鼠端粒需要 2 个不同的 POT1 蛋白，而人类只需要 1 个，这一发现可能对在小鼠中模拟人类端粒生物学具有影响。

常染色体显性先天性角化不良（DC; 127550） 是一种骨髓衰竭综合征，可由编码端粒酶 RNA（TERC; 602322） 或逆转录酶（TERT; 187270） 成分的基因突变引起。然而，缺乏端粒酶成分的小鼠未能表现出 DC 的典型表型。霍克迈耶等人（2008） 开发了一种小鼠模型，其中 DC 的关键特征是通过增强端粒降解来诱导的。缺乏 Pot1b（Pot1b -/-） 和 Terc（Terc +/-） 缺陷的小鼠会出现进行性骨髓衰竭、色素沉着过度和指甲异常。 Pot1b -/- Terc +/- 小鼠在 4 至 5 个月大时骨髓衰竭是致命的。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，TYR89CYS

Robles-Espinoza 等人在一个 4 代家庭的 4 名受影响成员中发现了皮肤恶性黑色素瘤 10（CMM10; 615848） 的易感性（2014） 鉴定了 POT1 基因外显子 8 中的杂合 c.266A-G 转换，导致 OB1 结构域中高度保守的残基处发生 tyr89 至 cys（Y89C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在外显子组测序项目数据库或 2,922 个对照中并未发现。体外研究表明，该突变导致 POT1-DNA 复合物的形成完全消失，从而破坏了与端粒的相互作用。其他非黑色素瘤癌症发生在一些未经检测的家庭成员中。

.0002 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，IVS17AS，G-A，-1

Robles-Espinoza 等人在患有 CMM10 的 3 代家庭（615848） 的 3 名受影响成员中（2014） 鉴定了 POT1 基因（c.1687-1G-A） 内含子 17 中的杂合 G 到 A 转变，导致剪接位点突变和过早终止。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在外显子组测序项目数据库或 2,922 个对照中并未发现。其他非黑色素瘤癌症发生在一些未经检测的家庭成员中。

.0003 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，GLN94GLU

Robles-Espinoza 等人在 CMM10（615848） 患者中（2014） 在 POT1 基因的外显子 8 中发现杂合性 c.280C-G 颠换，导致 OB1 结构域中高度保守的残基处发生 gln94-to-glu（Q94E） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在外显子组测序项目数据库或 2,922 个对照中并未发现。体外研究表明，该突变导致 POT1-DNA 复合物的形成完全消失，从而破坏了与端粒的相互作用。该患者患有 4 处黑色素瘤，于 45 岁时去世。受影响的同胞也患有黑色素瘤，但未对该同胞进行 DNA 分析。

.0004 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，ARG273LEU

Robles-Espinoza 等人在 CMM10（615848） 患者中（2014） 在 POT1 基因的外显子 10 中发现杂合性 c.818G-T 颠换，导致 OB2 结构域末端附近高度保守的残基处 arg273 被 arg273 替换为 leu（R273L）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在外显子组测序项目数据库或 2,922 个对照中并未发现。该患者的一个表弟患有晚发性黑色素瘤，但不携带突变。此外，一些未经检测的家庭成员患有非黑色素瘤癌症，包括脑癌、胃癌和胰腺癌。通过直接测序，1,739 名散发性黑色素瘤患者中的 1 名也发现了 R273L 突变。体外研究表明，该突变导致 POT1-DNA 复合物的形成完全消失，从而破坏了与端粒的相互作用。

.0005 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，SER270ASN

Shi 等人在来自意大利罗马涅的 5 个不相关家庭的受 CMM10（615848） 影响的成员中（2014） 在 POT1 基因中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 OB2 结构域中高度保守的残基处出现 ser270 到 asn（S270N） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并且在几个大型对照外显子组数据库中不存在，包括 dbSNP、1000 基因组计划、外显子组测序项目、内部数据库或 2,038 个意大利对照。在 1,824 例意大利 CMM 病例中对该变异进行基因分型，发现另外 1 名携带者，他也来自罗马涅。单倍型分析表明该突变具有创始人效应。与对照相比，来自突变携带者的细胞显示出端粒长度显着增加，这表明 S270N 变异可能会干扰端粒长度的维持。突变携带者的脆弱端粒数量也有所增加，但没有染色体断裂或端粒信号丢失。该突变不影响端粒酶（参见 187270）活性。没有对该变体进行功能研究。

.0006 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，ARG137HIS

在一对患有 CMM10 的意大利母子（615848） 中，Shi 等人（2014） 在 POT1 基因中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 OB1 结构域的 α 螺旋中的 arg137 到 his（R137H） 取代。该突变是通过外显子组测序发现的，在公共数据库或 3,489 个对照中不存在。与对照组相比，来自突变携带者的细胞显示出端粒强度信号增加和端粒脆性增加。没有对该变体进行功能研究。

.0007 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1、GLN623HIS

在一对患有 CMM10 的意大利母女（615848） 中，Shi 等人（2014） 鉴定出 POT1 基因中的杂合性 G 到 C 颠换，导致蛋白质 C 末端的 glu623 到 his（Q623H） 取代，靠近 ACD（609377） 的结合区域，从而形成与 POT1 的异二聚体。该突变是通过外显子组测序发现的，在公共数据库或 3,489 个对照中不存在。与对照组相比，来自突变携带者的细胞显示出端粒强度信号增加和端粒脆性增加。没有对该变体进行功能研究。

.0008 黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，10
POT1，ASP224ASN

Shi 等人在患有 CMM10 的美国家庭（615848） 的 5 名成员中，有 4 名成员（2014） 在 POT1 基因中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致在靠近 DNA 结合位点的 OB2 结构域中高度保守的残基处发生 asp224 到 asn（D224N） 的取代。在外显子组测序项目的一名意大利散发性黑色素瘤患者和 6,500 名对照者中的一名患者中也发现了这种突变。没有对该变体进行功能研究。

.0009 神经胶质瘤易感性 9
POT1，GLY95CYS

Bainbridge 等人在患有神经胶质瘤易感性 9（GLM9; 616568） 的家庭（A 家庭）的 2 名受影响成员中（2015） 在 POT1 基因中发现了一个杂合突变（chr7.124,503,667C-A, GRCh37），导致 OB1 DNA 结合域中高度保守的残基处发生 gly95 至 cys（G95C） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的。另一位患有晚发性肺癌的家庭成员被发现携带该突变，并且有一名绝对携带者在38岁时死于星形细胞瘤。三位没有患癌症的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。其他癌症有很强的家族史，包括肺癌和肾癌。尚未对该变异进行功能研究，但有证据表明，与没有突变的人相比，突变携带者的端粒含量更高。

.0010 神经胶质瘤易感性 9
POT1，GLU450TER

Bainbridge 等人在患有神经胶质瘤易感性 9（GLM9; 616568） 的家庭（B 家庭）的 2 名受影响成员中（2015） 在 POT1 基因中发现了一个杂合突变（chr7.124,481,048C-A, GRCh37），导致 glu450 到 ter（E450X） 的替换。该突变是通过全外显子组测序发现的。一名患有白血病的家庭成员也携带该突变，还有2名未受影响的携带者，表明不完全外显。该突变预计会删除 C 末端高度保守的残基，从而影响与 TPP1（ACD; 609377） 的结合，并损害与庇护蛋白复合物和端粒的关联。该突变还可能受到无义介导的 mRNA 衰变的影响，导致单倍体不足。尚未对该变异进行功能研究，但有证据表明，与没有突变的人相比，突变携带者的端粒含量更高。

.0011 神经胶质瘤易感性 9
POT1，ASP617GLUFSTER8

Bainbridge 等人在患有神经胶质瘤易感性 9（GLM9; 616568） 的男性中（2015） 在 POT1 基因中发现了一个杂合突变（chr7.124,464,068A-T, GRCh37），导致提前终止（Asp617GlufsTer8）。该突变是通过全外显子组测序发现的。无法获得其他家庭成员的 DNA，但患者的父亲于 57 岁时死于少突胶质细胞瘤。该突变预计会删除 C 末端高度保守的残基，从而影响与 TPP1（ACD; 609377） 的结合，并损害与庇护蛋白复合物和端粒的关联。尚未对该变异进行功能研究，但有证据表明，与没有突变的人相比，突变携带者的端粒含量更高。