尾部型同源框转录因子 2； CDX2

尾部型同源框转录因子 3； CDX3
胰岛素调节转录因子 CDX3

HGNC 批准的基因符号：CDX2

细胞遗传学位置：13q12.2 基因组坐标（GRCh38）：13:27,960,918-27,969,315（来自 NCBI）

▼ 说明

胰岛素基因表达的水平和 β 细胞特异性由一组核蛋白调节，这些核蛋白与胰岛素基因（INS; 176730）启动子内的特定序列结合，并与 RNA 聚合酶相互作用以激活或抑制转录。 LMX1（600298）和 CDX3 蛋白是同源域蛋白，可结合胰岛素启动子中富含 A/T 的序列并刺激其转录（German et al., 1994）。

▼ 克隆与表达

德拉蒙德等人（1997）从人空肠 cDNA 文库中克隆了 CDX2（CDX3） cDNA，并报告了其核苷酸和蛋白质序列。

▼ 基因功能

小鼠体内 Cdx2 失活会导致植入前胚胎死亡。通过四倍体融合挽救植入缺陷，证实 Cdx2 对于滋养层发育、卵黄囊中胚层血管发生、尿囊生长和绒毛膜尿囊融合是必需的。查文萨克索帕克等人（2004）发现“拯救”了Cdx2突变体由于胎盘发育失败而在原肠胚形成晚期死亡。完成原肠胚形成和尾芽伸长的正常过程也需要 Cdx2。 Cdx2 突变与损害 Wnt（参见 164820）和 Fgf（参见 131220）信号传导的突变一样，会导致后部截断并扰乱胚胎结构的轴向模式，这由 Hox 表达域的变化表明。该基因似乎在控制胚胎轴向伸长和前/后模式的途径整合中很重要。

改变核移植被认为是核移植的一种变体，它会产生异常的核移植囊胚，这些囊胚本质上无法植入子宫，但能够产生定制的 ES 细胞。为了评估这一概念的实验有效性，Meissner 和 Jaenisch（2006）使用核移植从携带靶向 Cdx2 的短发夹 RNA 构建体的供体成纤维细胞中获得小鼠囊胚。克隆的囊胚形态异常，缺乏功能性滋养层，无法植入子宫。然而，当移植到培养物中时，它们有效地产生了多能胚胎干细胞。

Gregory 等人使用定量 PCR（2006）发现，与非分化细胞相比，分化的人 CACO2 细胞（一种结肠来源的细胞系）中 CDX2 和 UGT2B7（600068） mRNA 的水平协同增加。 UGT2B7 近端启动子的激活需要 CDX2 与 2 个相邻位点结合。 CDX2 与 HNF1-α（TCF1; 142410）协同激活 UGT2B7 启动子，这是之前观察到的一种调节其他肠道特异性基因的机制。

格兰杰等人（2013）指出 CDX1（600746）和 LEF1（153245）通过 CDX1 近端启动子调节 CDX1 表达，形成自动调节环。 Grainger 等人使用转染的 P19 小鼠胚胎癌细胞（2013）表明，与 Cdx1 相比，Cdx2 在反式激活 Cdx1 启动子方面的效力明显较低。进一步分析发现，Cdx1和Cdx2反式激活能力的差异是由于它们的N端反式激活序列的差异造成的。

▼ 测绘

德国等人（1994）通过荧光原位杂交证明CDX3基因位于13q12.3。编码另一种胰岛素调节转录因子 ISL1（600366）的基因对应到 5q。

德拉蒙德等人（1997）通过啮齿动物/人类体细胞杂交 DNA 的 PCR 和荧光原位杂交，将人类 CDX2 基因分配到染色体 13q12-q13。

在人类中，另一个“尾部”是同源框转录因子 CDX4 已被鉴定并发现位于 X 染色体（300025）上。该基因也位于小鼠的 X 染色体上。

▼ 分子遗传学

由于 CDX2 的小鼠同源物会产生一种表型，其中包括结肠中的错构瘤样息肉，Woodford-Richens 等人（2001）认为该基因是黑斑息肉综合征（PJS; 175200）、幼年性息肉病综合征（JPS; 174900）和散发性结直肠癌病例的良好候选基因。他们筛查了 37 个没有已知 SMAD4（600993）突变的 JPS 家族/病例、10 个没有已知 LKB1（602216）突变的 PJS 家族/病例以及 49 个散发性结直肠癌的 CDX2 基因突变。在这些病例中均未发现致病性 CDX2 突变。

▼ 动物模型

在果蝇中，扰乱同源框基因“尾部”的表达会导致果蝇的死亡。导致身体分割和整体身体模式的严重破坏。在小鼠中，果蝇“尾部”的 3 个同源物被激活。已确定：Cdx1、Cdx2 和 Cdx4（300025）。 Chawengsaksophak 等人通过胚胎干（ES）细胞中的同源重组（1997）产生了小鼠 Cdx2 的无效突变。纯合子无效突变体在交配后 3.5 至 5.5 天之间死亡。杂合突变体表现出可变的表型，其中许多表现出尾部异常或生长迟缓。骨骼分析表明椎骨的同源异位和肋骨的相容性畸形。在生命的前 3 个月内，90% 的 Cdx2 杂合子出现多发性肠腺瘤性息肉，特别是在近端结肠。这些息肉偶尔含有真正的化生区域。与周围的肠上皮相比，肿瘤细胞不表达剩余等位基因的 Cdx2。这些结果表明，Cdx2 突变是这些肠道肿瘤发生的主要事件，2-hit 现象参与了其发病机制。

敲除 Cdx2 基因的杂合小鼠在近端结肠中形成 1 或 2 个良性错构瘤，而删除 Apc（611731）氨基酸残基 716 的杂合小鼠则形成大量腺瘤性息肉，主要发生在小肠。青木等人（2003）表明，两种突变的复合杂合子小鼠的结肠息肉数量大约高出 6 倍。远端结肠中 Apc 和 Cdx2 的水平均显着降低，这导致后期桥指数（ABI）较高，与 Apc 杂合性丢失（LOH）频率较高相关。其他实验表明，Cdx2 表达的减少通过 mTOR 途径在结肠肿瘤发生中发挥重要作用。

萨沃里等人（2009）发现 Cdx2 取代 Cdx1 的敲入小鼠能够存活且具有生育能力，突变等位基因以孟德尔频率遗传。突变小鼠没有明显的骨骼异常，也没有椎骨图案缺陷。作者培育出转基因小鼠，该小鼠获得了改变 Cdx1 剂量的功能，同时维持了与 Cdx1 表达相关的调节回路。在小鼠中，Cdx1 功能的获得补充了 Cdx1 功能的丧失，并且对椎骨模式没有影响，表明 Cdx 蛋白梯度的适度改变不会产生任何后果。作者得出结论，Cdx1 和 Cdx2 在椎骨模式中功能相同。

使用“基因交换” Grainger 等人在小鼠中的方法（2013）发现 Cdx2 不能驱动 Cdx1 启动子的表达，并且不能在小肠中有效表达以补充内源性 Cdx2 的损失。残留的 Cdx2 蛋白仅部分支持小肠中 Cdx2 依赖性功能，不支持肠道发育或结肠稳态。作者得出结论，Cdx1 和 Cdx2 在肠道中表现出转录特异性。

▼ 命名法

在小鼠中被称为 Cdx2 的基因在人类中被称为 CDX3。小鼠 Cdx2 基因定位于 5 号染色体，该区域与人类 13q12.3 同源，CDX2 也位于该区域。

▼ 历史

黛布等人（2006）报道转录因子 Cdx2 在源自 2 细胞胚胎的晚分裂而非初分裂卵裂球的细胞核中表达，并且通过谱系追踪和 RNA 干扰敲低实验，该滞后细胞是滋养外胚层的前体。然而，《科学》杂志主编表示，该报告的结果可能并不可靠（Kennedy，2006）。 Vogel（2006）表示，该报告的资深作者怀疑研究结果的有效性，并预测该论文将被撤回。罗伯茨等人（2007）撤回了 Deb 等人的论文（2006）由于该论文的第一作者在准备几张图表时故意伪造和伪造指趾图像而存在研究不当行为。