WT1-相互作用蛋白； WTIP

HGNC 批准的基因符号：WTIP

细胞遗传学位置：19q13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:34,481,758-34,512,304（来自 NCBI）

▼ 说明

WTIP 在多种组织中表达，并且在肾发育和肾小球足细胞的维持中具有重要作用（Srichai 等，2004）。

▼ 克隆与表达

斯里柴等人（2004）从成年小鼠肾脏 cDNA 文库中克隆了 Wtip。通过数据库分析和商业克隆的 PCR，他们获得了全长的人类 WTIP。推导的 430 个氨基酸蛋白具有假定的 N 端核输出序列，随后是 2 个富含脯氨酸的 SH3 结合结构域、3 个锌配位 LIM 结构域和一个 C 端 PDZ 结构域结合基序。 WTIP 的 LIM 结构域与 zyxin（602002）型 LIM 结构域具有最高的相似性，预计可介导蛋白质-蛋白质相互作用。人类 WTIP 与 398 个氨基酸的小鼠直向同源物有 89% 的同一性，其中 N 末端差异最大。此外，人 WTIP 含有 2 个短氨基酸序列和一个在小鼠 Wtip 中未发现的聚甘氨酸重复序列。 Northern 印迹分析检测到人肾中的 2.2-kb 转录本、小鼠肾中的 2.0-kb 转录本以及未分化和分化的小鼠足细胞中的转录本。 RNA 斑点印迹分析检测了肾脏、肺、眼睛和卵巢中的 WTIP 表达。发育中小鼠肾脏的原位杂交显示，Wtip 在胚胎第 15 天发育中的 S 形体中表达，在胚胎第 16 天和第 17 天以及成年期表达达到峰值。表位标记的 Wtip 定位于转染 COS-7 细胞的胞浆和细胞与细胞接触的位点。在分化的小鼠足细胞中，Wtip 定位于树枝状突起、细胞边缘和细胞质灶。

van Wijk 等人使用原位杂交分析（2009）发现 Wtip 在胚胎 9.5 至 11.5 天的鳃弓、耳泡、长出的肢芽、体节、颅面间充质和尾部中表达。免疫组织化学分析显示 Wtip 在肾脏、肺上皮、发育中的肋骨软骨凝结和肠袢中表达。 Kim 等人使用小鼠肾脏的免疫组织化学分析（2010）发现 Wtip 定位于肾小球，而不是肾小管间质。

▼ 基因功能

WT1（607102）对于肾发生和足细胞分化的维持至关重要。 Srichai 等人使用酵母 2-杂交测定、蛋白质下拉和突变分析（2004）发现小鼠 Wtip 的 LIM 结构域与 WT1 相互作用。胞质 Wtip 并未与转染细胞中的 WT1 发生明显共沉淀，但在核输出受到抑制后发生共沉淀。当 Wtip 定位于 HeLa 细胞和小鼠 3T3 细胞的细胞核时，会抑制报告基因的 Wt1 依赖性转录。 Wtip 还与 Cd2ap（604241）共定位于细胞质肌节蛋白组装灶，并与 Mena（ENAH; 609061）共定位于发育中的细胞-细胞接触位点。斯里柴等人（2004）得出结论，WTIP 可能在足细胞粘附中发挥作用，并易位至细胞核以抑制 WT1 依赖性足细胞分化。

van Wijk 等人使用酵母 2-杂交分析（2009）发现小鼠 Wtip 与 Ror2（602337）相互作用，但不与所检查的任何其他受体酪氨酸激酶相互作用。 Wtip 的前 2 个 LIM 结构域与 Ror2 富含 ST 的 PST 结构域特异性相互作用。与 Ror2 的相互作用将 Wtip 招募到转染细胞的细胞表面。 Wtip 的第一个 LIM 结构域也介导 Wtip 同二聚化。 Ror2 是典型 Wnt 信号传导的调节剂（参见 164820）。范韦克等人（2009）发现 Wtip 抑制转染的 COS-1 细胞和非洲爪蟾幼虫中的 Wnt 信号传导。

Kim 等人使用永生化人类足细胞系（2010）发现在几种肾小球损伤模型中 WTIP 短暂地从细胞接触转移到细胞核。在脂多糖（LPS）诱导的短暂性肾病综合征小鼠模型中，Wtip 也易位至足细胞核中。足细胞接触中的核滞留和随之而来的 WTIP 丢失改变了肌节蛋白动力学，并导致足突消失。抑制剂和共沉淀研究表明，WTIP 易位至细胞核需要 JNK（参见 MAPK8, 601158）激活、JNK 支架蛋白 JIP3（605431）、动力蛋白运动中间链亚基（参见 DNAI1, 604366）和完整的微管。金等人（2010）得出结论，核 WTIP 易位是对足细胞损伤的普遍反应，并且细胞定位的这种变化改变了足突细胞结构和转录活性。

金等人（2012）表明 Wtip 在调节小鼠足细胞的细胞-细胞和细胞-基质动力学方面具有重要作用。在培养中，Wtip 定位于分离的足细胞的粘着斑，并在细胞形成稳定的同型接触时转移到粘附连接处。通过小发夹 RNA 敲低 Wtip 导致肌节蛋白应力纤维形成异常加速以及细胞-细胞粘附接触成熟失败。人 WTIP 的过度表达导致了强大的应力纤维形成，但这种情况被 RhoA（165390）抑制剂阻断。小鼠 Wtip 直接与 RhoA 特异性鸟嘌呤核苷酸交换剂 Arhgef12（604763）相互作用。突变分析显示 Wtip 与 Arhgef12 的 PDZ 结构域相互作用。金等人（2012）得出结论，Wtip 通过调节 RhoA 活性来调节足细胞粘附连接和细胞-基质接触的组装。

▼ 测绘

斯里柴等人（2004）指出小鼠和人类 WTIP 基因分别对应到 7 号染色体和 19q13.12 的同线区域。