SIM bHLH 转录因子 2； SIM2

SINGLE-MINDED, 果蝇，同源，2
SIM

HGNC 批准的基因符号：SIM2

细胞遗传学位置：21q22.13 基因组坐标（GRCh38）：21:36,699,115-36,749,917（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

为了创建 21 号染色体的转录图谱并表征有助于唐氏综合症病因学和病理生理学的基因（DS; 190685），Chen 等人（1995）使用外显子捕获。几个捕获的外显子显示出与果蝇“一心一意”的显着预测氨基酸同源性（sim）基因，果蝇中枢神经系统中线早期发育的主要调节因子。由于sim基因在果蝇发育中发挥着重要作用，并且在神经发生期间具有高峰表达水平，Chen等人（1995）提出人类 SIM 基因是参与某些畸形特征（特别是面部和头骨特征）、大脑发育异常和/或唐氏综合症智力迟钝的候选基因。他们表示，尚未在唐氏综合症关键区域（DSCR 或 DCR）中鉴定和绘制与神经或其他系统发育或基因表达调节有关的其他基因产物。

果蝇 sim 基因编码一种碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）蛋白，该蛋白是参与中枢神经系统中线发育的转录因子。穆恩克等人（1995）指出，在小鼠中，已鉴定出 sim 基因的 2 个同源物：Sim1 和 Sim2。 Sim2 在 CNS 中的表达位于前脑/中脑区域、间脑的腹侧尾部以及下丘脑的头侧和尾侧部分，这些区域可能与 HPE 相关。 Sim1 在前脑/中脑区域的表达水平低于 Sim2，但在其他方面的表达模式与 Sim2 相似。

达赫曼等人（1995）指出，唐氏综合症的许多特征可能是由于位于 DCR 21q22.2 子带周围的少数基因的过量导致的。为了寻找这些基因，Dahmane 等人分离了定位到该区域的粘粒（1995）并用于捕获外显子。获得的捕获外显子之一具有与果蝇 sim 基因的部分序列相似的序列。作图数据表明，该外显子序列仅存在于人类基因组的 DCR 中。该外显子序列与人胎肾多聚腺苷酸化 RNA 的杂交揭示了 6 和 4.3 kb 的 2 个转录物。源自该外显子的探针与人类和大鼠胎儿的原位杂交表明，相应的基因在胎儿早期的中枢神经系统和其他组织（包括面部、骨骼、腭和椎骨原基）中表达。该基因的表达模式向作者表明，它可能参与唐氏综合症的一些形态特征和大脑异常的发病机制。

山木等人（1996）从小鼠胚胎文库中分离出 Sim cDNA（很可能是 Sim2）。预测的 675 个氨基酸蛋白包含 bHLH 结构域和 PAS（Per-Arnt-Sim）结构域，如在人类和果蝇 SIM 蛋白中发现的那样。蛋白质的 C 末端部分存在富含脯氨酸的区域，与几种转录因子的激活结构域相似。原位杂交显示在 8 至 9.5 天小鼠胚胎的间脑中表达。 Moffett 等人报道了相同的 cDNA（1996），他指出小鼠和果蝇蛋白质在 bHLH 结构域内共享 88% 的残基。他们将小鼠基因命名为“msim”。 Northern 印迹显示 4-kb 转录物在肾脏中表达水平最高，原位杂交证明早期胎儿在中枢神经系统和软骨原基中表达。

▼ 基因功能

德扬等人（2003）确定癌症基因组解剖计划（CGAP）中的一个结肠特异性基因与 SIM2 表现出高度同源性。他们监测了实体瘤中的 SIM2 表达，发现 SIM2 短型（SIM2-s）在结肠癌、前列腺癌和胰腺癌中选择性表达，但在乳腺癌、肺癌或卵巢癌或大多数正常组织中没有。在结肠肿瘤中，SIM2-s 表达在早期就可见。在结肠癌细胞系中反义抑制 SIM2-s 表达会导致基因表达抑制、生长抑制和细胞凋亡。施用反义寡核苷酸而非对照寡核苷酸可显着抑制裸鼠中的肿瘤生长，且无重大毒性。这些发现为基因到药物范式提供了理论基础，并确立了 SIM2-s 作为癌症治疗的分子靶标。

▼ 测绘

通过与 21 号染色体 YAC 杂交，Chen 等人（1995）将 SIM2 基因分配给染色体 21q22.2，位于标记 D21S333 和 D21S335 之间。

穆恩克等人（1995）通过体细胞杂交定位组的分析，将人类 SIM2 基因定位到染色体 21q22.2-q22.3。由于该基因可能涉及 21 号染色体类型的前脑无裂畸形（236100），Muenke 等人（1995）分析了来自 21 号染色体缺失的 HPE 患者的体细胞杂交体，结果显示 3 名患者中有 2 名没有 SIM2 缺失，因此排除了其作为 HPE1 的候选者。另一方面，SIM2 位于 DCR 内，可能导致唐氏综合症表型。

▼ 动物模型

艾玛等人（1999）发现小鼠 Sim2 mRNA 在成年小鼠的海马和杏仁核中表达，虽然在 β-肌节蛋白启动子控制下过度表达 Sim2 的小鼠具有存活能力和生育能力，并且具有表面正常的骨骼、大脑和心脏结构，但它们在情境依赖性恐惧调节中表现出中度缺陷，在莫里斯水迷宫测试中表现出轻度缺陷。综上所述，数据表明 Sim2 的过量服用可能对唐氏综合症的发病机制很重要，尤其是智力低下。

克拉斯特等人（2000）创造了一种细菌人工染色体转基因小鼠，带有 1 或 2 个额外的小鼠 Sim2 拷贝。转基因以与内源基因相同的空间模式表达。这些小鼠发育正常，具有生育能力，并且没有表现出可检测到的组织病理学异常。然而，对它们行为的详细分析揭示了与焦虑相关/减少的探索行为和对疼痛的敏感性，这些表型与其他部分 DS 16 三体性小鼠模型中也存在的表型相似。作者认为 SIM2 的过度表达可能有助于 DS 行为表型。

戈舒等人（2002）发现Sim2缺失小鼠在出生后3天内因肺不张和呼吸衰竭而死亡。肺充气减少似乎是由于胸膜腔周围的结构成分受损所致，其中包括肋骨突出、肋间肌附着异常、膈肌发育不全和胸膜间皮撕裂。尽管每个结构受到的影响很小，但作者提出，综合影响会导致肺充气机械故障和死亡。 Sim2 突变体还出现脊柱侧弯，左右椎骨和肋骨的大小不等反映了这一点。尽管 Sim2 与室旁核（PVN）中的 Sim1 表达重叠，但 Sim2 功能对于 PVN 的发育似乎是可有可无的。