AU-K线综合症; AUKS

有证据表明 Au-Kline 综合征（AUKS）是由染色体 9q21 上的 HNRNPK 基因（600712）杂合突变引起的。

▼ 说明

Au-Kline 综合征（AUKS）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为肌张力低下、整体发育迟缓、特征性相貌（长睑裂、浅眼眶、下垂、宽鼻梁、鼻翼发育不全、嘴角下垂和长脸））、先天性心脏缺陷、泌尿生殖系统异常、骨骼异常和各种其他先天性畸形（Choufani 等人的总结，2022 年）。

▼ 临床特征

欧等人（2015）报道了两名无关的男孩，年龄分别为 17 岁和 11 ，患有复杂的综合征型神经发育障碍。患者精神运动发育迟缓，伴有中度智力障碍和言语障碍。其中一名患有注意力缺陷多动障碍。两人从出生起就具有明显的多变畸形特征，包括长头畸形、脊状同位缝、长脸、长睑裂、下垂、宽阔或稀疏的侧眉毛、发育不全的耳轮、鼻尖凹陷的宽鼻脊、张开的下垂的嘴、高腭、中线舌沟突出、臼齿缺失、颈项皮肤过多。两名患者均患有隐睾和骨骼异常，包括髋关节发育不良、脊柱侧弯和额外的腰椎； 1 例有多处椎体分割缺陷。一名患者患有扁平外翻足和拥挤的脚趾，而另一名患者则患有轴后多指畸形和重叠脚趾。心脏缺陷包括 1 名患者出现 2 个小室间隔缺损，另一名患者出现二叶式主动脉瓣和主动脉根部扩张。其他特征包括肌张力减退、反射减退和高疼痛耐受性。

兰格等人（2016）描述了一个具有复杂表型的男孩，该表型扩展了 AUKS 的表型。第 12 周时发现颈项增厚。妊娠，但核型正常。出生后，孩子出现房室间隔缺损、腭裂、肾盂扩张、双侧足足、胼胝体部分发育不全、肌张力低下和明显的发育迟缓。畸形特征包括突出的同位脊、眉毛内侧张开、长睑裂伴下眼睑外侧外翻、鼻翼发育不全、低位突出的耳朵以及颈后厚厚的皱纹皮肤。他的脚趾甲也发育不全，手掌和足底有很深的皱纹，舌头上有一条中线凹槽。他有浅髋臼和轻度脊柱侧凸。颅骨 CT 扫描显示他存在矢状位颅缝早闭，脑 MRI 显示胼胝体发育不全，额角出现结节性异位。他的体重和头围都在正常范围内，但身高却超过了九十分之一。

三宅等人（2017）描述了一名患有 AUKS 的 4 岁日本男孩，其患有严重发育迟缓、眉毛宽且横向稀疏、睑裂长、外侧下眼睑外翻和突出的指垫。他还患有右侧肾盂输尿管连接部狭窄、左侧输尿管狭窄和双侧肾积水。 2 岁 8 个月时脑部影像学结果正常。三宅等人（2017）指出，之前报道的 AUKS 患者有脊状同位缝、长脸、长睑裂、耳朵突出、脸颊丰满、张嘴、高腭、泌尿生殖系统异常、各种手/足异常、肌张力低下、高疼痛耐受性和智力障碍。一些 AUKS 患者还存在眉毛外侧稀疏、耳朵位置低、嘴巴下垂、舌头中线沟突出、心脏异常、髋关节发育不良、脊柱侧弯和颈部皮肤厚/皱纹。在他们的患者中发现了多个耳坑和耳垂折痕，Au 等人在 AUKS 患者中描述了耳垂折痕（2015）。三宅等人（2017）指出，虽然 AUKS 与歌舞伎综合征有许多共同特征（见 147920），但 AUKS 特征如脊状同位缝、长脸、饱满脸颊、张开嘴、舌头中线凹槽突出和高疼痛耐受性很少见见于歌舞伎综合症，可能有助于鉴别诊断。

欧等人（2018）报告了 6 名新的 AUKS 患者，并回顾了之前报告的 6 名患者的临床特征。产前表现值得注意； 5名患者颈项透明度增加，5名患者出现肾积水。共同的面部特征包括长睑裂、浅眼眶、下垂、宽鼻梁、鼻翼发育不良和下垂的嘴。 2 名患者出现牙齿缺失，至少 3 名患者出现咬合不正。三分之一的患者出现影响矢状缝和/或异位隆起的颅缝早闭，仅 1 名患者出现人字缝受累。还可以看到一张长脸和略显粗糙的五官。许多患者存在不同程度的耳朵异常，并且有感音神经性和传导性听力损失的报告。视力异常各不相同，至少 3 名患者出现视神经异常。 12 名患者中有 10 名报告有先天性心脏缺陷，其中室间隔缺损最为常见。泌尿生殖系统异常也很常见。胃肠道畸形很少被描述，但蠕动问题（例如便秘）很常见。所有患者均存在整体发育迟缓，老年患者存在中度至重度智力障碍。据报道，至少 4 名患者具有较高的疼痛耐受性。脑部 MRI 结果各不相同，其中最常见的是胼胝体发育不全或发育不全。骨骼异常，特别是椎骨异常，很常见。

舒法尼等人（2022）报告了 32 名 Au-Kline 综合征患者的临床特征，其中包括 6 名之前报告的患者。所有 32 名患者均患有整体发育迟缓/智力障碍和肌张力低下。其他神经系统特征包括 50% 的中枢神经系统畸形、10% 的髓鞘形成异常、39% 的反射减弱或无反射以及 37% 的高疼痛耐受性。 50% 的患者有异位隆起，23% 的患者有颅缝早闭。 62% 的患者患有先天性心脏病，10% 的患者患有主动脉扩张。口腔特征包括 26% 的患者患有腭裂，19% 的患者患有高弓腭。肌肉骨骼受累包括脊柱侧弯（39%）、椎体节段缺陷（10%）、关节过度活动（59%）和肌肉无力（45%）。 22名患者中5名患有听力损失，13/17的男性患有隐睾，16/31患有肾积水。

▼ 诊断

舒法尼等人（2022）制定了Au-Kline综合征的临床诊断标准，需要3个主要诊断标准：（1）整体发育迟缓或智力障碍；（2）先天性肌张力低下；（3） 6 个面部特征中的 5 个（长脸、浅眼眶、睑裂长度增加、鼻梁宽阔和/或鼻翼厚而鼻孔狭窄、上唇有夸张的丘比特弓、舌头较大或分叉和/或具有深中线凹槽）。舒法尼等人（2022）还定义了一种独特的 DNA 甲基化表观特征，该表观特征由患者血液中与对照者相比的 429 个差异甲基化位点组成。这种甲基化特征对于 AUKS 的诊断具有高度敏感性和特异性。

▼ 分子遗传学

Au 等人在 2 名患有 Au-Kline 综合征的无亲缘关系的男孩中（2015）鉴定了 HNRNPK 基因中 2 个不同的从头杂合推定功能丧失突变（600712.0001 和 600712.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究。

Lange 等人使用基于三重奏的全外显子组测序（2016）在一名表型与 AUKS 一致的男孩的 HNRNPK 基因外显子 11 中发现了从头杂合 2-bp 插入（c.931_932insTT; 600712.0003）。该变异通过桑格测序得到证实。

通过外显子组测序，Miyake 等人（2017）在一名患有 AUKS 的日本男孩中发现了 HNRNPK 基因（L155P; 600712.0005）的从头杂合错义突变。该变异已通过桑格测序证实，并且不存在于 ExAC、外显子组变异服务器或人类遗传变异数据库或包含 575 个外显子组的内部数据库中。

Au 等人使用全外显子组测序（2018）鉴定出 5 名 AUKS 患者在 HNRNPK 中具有从头杂合的功能丧失变异，包括无义变异、移码变异和规范剪接变异。此外，他们报告了一名女孩（10 号患者）的 9q21.32 发生了 264 kb 的从头微缺失，该微缺失破坏了 HNRNPK 以及 3 个额外基因和一个与已知人类疾病无关的 microRNA。 HNRNPK 截短变异和微缺失患者之间的共同表型支持 HNRNPK 基因单倍体不足作为 AUKS 的致病机制。

舒法尼等人（2022）报道了由 32 名 AUKS 患者组成的队列中 HNRNPK 基因的杂合突变，其中 6 名患者之前已被报告过。在该队列中，13名患者存在错义突变（包括E85K（600712.0006），在5名无关患者中报告），8名患者存在无义突变，3名患者存在剪接突变，2名患者存在移码突变，4名患者存在内含子突变，1名患者存在内含子突变。框内插入缺失，1 名患者存在涉及 HNRNPK 基因的大（264 kb）缺失。大约 85% 的突变聚集在 K 同源性 RNA 结合域中。

▼ 基因型/表型相关性

Choufani 等人基于对 32 名 AUKS 患者进行的分子、临床和 DNA 甲基化分析（2022）发现 HNRNPK 基因中存在错义突变的个体更有可能具有中等的 AUKS DNA 甲基化表观特征和较低的 AUKS 临床严重程度评分。