PMS1 同源 2，失配修复系统组件; PMS2

减数分裂后分离增加，酿酒酵母，2
错配修复基因 PMSL2； PMSL2

HGNC 批准的基因符号：PMS2

细胞遗传学位置：7p22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:5,970,925-6,009,106（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在筛选通过表达序列标签（EST） 方法（Adams 等人，1991）鉴定的人类基因数据库时，Papadopoulos 等人（1994） 鉴定了 2 个与酵母 PMS1 基因同源的人类 EST：人类基因被命名为 PMS1（600258） 和 PMS2。对人类 PMS2 克隆的序列分析预测，该蛋白具有 862 个残基，与酵母 PMS1 具有 32% 的同一性。

在表征 PMS2 cDNA 及其启动子区域的过程中，Nicolaides 等人（1995） 发现了另一个基因，暂时称为 JTV1（AIMP2; 600859），它从相反的 DNA 链转录并与 PMS2 重叠。这些基因以头对头的方式排列，并且都普遍表达。

▼ 基因功能

高突变 H6 结直肠肿瘤细胞在链特异性错配修复方面存在缺陷，并且人类 MLH1 基因的两个等位基因均存在缺陷（120436）。 Li 和 Modrich（1995） 将 HeLa 细胞的一种活性纯化至接近同质性，该活性与 H6 核提取物互补，以恢复代表 8 个碱基错配以及大量滑链、插入/缺失的一组异源双链 DNA 的修复能力错配。该活性在分级分离过程中表现为单一物种，并与 85 和 100 kD 的蛋白质共纯化。微序列分析表明，这两种蛋白都是细菌MutL的同源物，前者对应于人类MLH1产物，后者对应于人类PMS2或密切相关基因的产物。 2 种多肽的 1:1 摩尔化学计量及其流体动力学行为表明异二聚体的形成。这些观察表明，人类 MutL 同源物家族成员之间的相互作用可能受到限制。

MutL-α 是 MLH1 和 PMS2 的异二聚体，是错配修复所必需的。卡德罗夫等人（2006） 将人 MutL-α 鉴定为以 DNA 错配、MutS-α（参见 609309）-、RFC（参见 102579）-、PCNA（176740）- 和 ATP 依赖性方式激活的潜在核酸内切酶。该 4-蛋白质系统对带切口的异源双链体的切割强烈偏向带切口的链。然后，通过 MutS-α 激活的核酸外切酶-1（EXO1；606063） 的 5-prime-to-3-prime 活性去除跨越 2 个链断裂的包含错配的 DNA 片段。通过突变分析，Kadyrov 等人（2006） 将核酸内切酶活性位点对应到 PMS2 中的保守基序。

Shimodaira 等人在人类 MLH1 缺陷细胞中（2003） 发现 PMS2 与凋亡蛋白 p73（TP73; 601990） 相互作用并使其稳定，并且这种相互作用导致 PMS2 重新分布到核区室。 DNA 交联剂顺铂处理导致 2 个分子的结合增加并增强了 p73 的凋亡功能。研究结果表明 PMS2 在 DNA 损伤诱导的细胞凋亡以及 DNA 修复中发挥作用。马里诺维奇-泰尔齐克等人（2008） 表明，PMS2 基因的多态性导致 arg20 替换为 gln（R20Q），干扰 PMS2 和 p73 的相互作用，并导致在小鼠成纤维细胞中表达时对顺铂的细胞凋亡反应降低。研究结果表明，这种多态性 PMS2 等位基因可能会调节癌症患者对顺铂的肿瘤反应。

▼ 基因结构

尼古拉德斯等人（1995） 发现 PMS2 基因大小为 16 kb，包含 15 个外显子。

▼ 测绘

尼古拉德斯等人（1994） 通过体细胞杂交分析将 PMS2 基因定位到 7 号染色体，并通过荧光原位杂交定位到 7p22 号染色体。

假基因

尼古拉德斯等人（1994） 和德沃斯等人（2004） 鉴定了 14 个 PMS2 假基因，其中包含 PMS2 外显子 1 至 5 的部分或全部副本。另一个假基因 PMS2CL 已转录并对应于 PMS2 基因的外显子 9 和 11 至 15。它嵌入在 PMS2 基因约 700 kb 着丝粒处的 100 kb 反向重复中。海沃德等人（2007） 证明序列转移，或一种“基因转换”， PMS2 和 PMS2CL 之间是一个持续的过程，导致 PMS2 基因的等位基因多样性，并给突变分析带来困难。海沃德等人（2007）指出这是“不安全的”；依靠 PCR 引物位点选择性来生成用于突变分析的 PMS2 扩增子，但指出 PMS2CL 假基因中不存在外显子 10，可用作锚点。

▼ 分子遗传学

林奇综合症4

Nicolaides 等人在一位有遗传性非息肉病性结直肠癌（LYNCH4; 614337） 家族史的患者中（1994） 发现了 PMS2 基因中的种系缺失。在患者的肿瘤样本中发现了第二个缺失。该患者的肿瘤表现出微卫星不稳定性。

帕森斯等人（1995） 发现具有 PMS2 或 MLH1 种系突变的 HNPCC 患者不仅在肿瘤中而且在非肿瘤细胞中都存在广泛的突变。尽管这些患者在所有检查的组织中都存在大量突变，但他们的肿瘤却很少。超突变性与生化水平上 MMR 的严重缺陷有关。研究结果表明，MMR 缺陷与正常人类发育相容。

马等人（2000） 报道在 Vaco481 人类结肠癌细胞系中，PMS2 基因因两个 PMS2 等位基因的体细胞突变而失活。源自该肿瘤的细胞系在 DNA 错配修复方面存在功能缺陷。该细胞系表现出微卫星不稳定性、HPRT 基因（308000） 突变率升高以及对烷基化剂 N-甲基-N-引物-亚硝基胍（MNNG） 的细胞毒性具有抗性。马等人（2000）得出结论，PMS2的体细胞失活可以在散发性微卫星不稳定结肠癌的发展中发挥作用，该结肠癌表达与错配修复系统失活相关的全部癌症表型。

袁等人（2002） 指出 MLH1（120436） 和 MSH2（609309） 蛋白与 PMS1、PMS2 和 MSH6（600678） 蛋白相互作用，并且 MLH1 特定区域的错义突变已被证明会导致蛋白质-蛋白质相互作用的缺陷与经前综合症2。他们报告说，之前在 PMS2 中被鉴定为单核苷酸多态性（SNP） 的 3 个错义改变（P511K、T597S 和 M622I）会导致与 MLH1 的蛋白质-蛋白质相互作用缺陷，尽管这些改变并不在之前报道的相互作用域中。这些 SNP 可导致基因改变，对蛋白质表型产生功能性影响，因此可能代表 HNPCC 中肿瘤发生风险增加的变异。

中川等人（2004） 在 2 名没有亲属关系的结肠癌患者中发现了 PMS2 基因的杂合种系突变，且没有该疾病的家族史。在这两种情况下，在肿瘤组织中均检测到杂合性丢失。在另外 2 名未检测到 PMS2 突变的患者中，发现 1 个等位基因的 PMS2 蛋白消失。中川等人（2004）指出有一个 PMS2 基因家族与 PMS2 的 5-prime 区域高度同源。研究结果表明，PMS2 的行为符合 2-hit Knudson 模型，但由于存在大量相关基因，突变可能会被忽视。

在一个符合阿姆斯特丹标准的 HNPCC 家庭中，Thompson 等人（2004） 发现了 PMS2 基因（600259.0006） 中的一个突变，该突变与该疾病分离。

沃斯利等人（2005） 对来自具有提示 HNPCC 特征的患者的一组肿瘤样本进行了微卫星不稳定性测试，并且肿瘤组织中 PMS2 基因表达完全丧失。由于 PMS2 基因（600259.0007） 的杂合功能丧失突变，HNPCC 的一个亲属被鉴定出来。作者表示，这是首次描述因 PMS2 基因突变导致的常染色体显性 HNPCC。

亨德里克斯等人（2006） 分析了来自 MLH1、MSH2 和 MSH6 阴性 HNPCC 家族的 112 名患者以及来自家族性结直肠癌患者的 775 名肿瘤中的 PMS2 基因。他们鉴定出 4 个基因组重排和 3 个截断点突变（600259.0008-600259.0010）。遗传模式为常染色体显性遗传，突变随疾病而分离。最常见的癌症是结直肠癌，其次是子宫内膜癌和卵巢癌。与具有 MLH1 或 MSH2 突变的家族相比，该表型较温和：诊断结直肠癌的平均年龄为 52 ，比 MLH1 和 MSH2 突变相关的年龄晚 7 至 8 年。对已证实携带者的肿瘤进行的分析显示，所有肿瘤中均存在高度微卫星不稳定性和 PMS2 蛋白表达缺失。

尼森等人（2009） 在 97 名早发性微卫星不稳定结直肠癌或子宫内膜癌或多发林奇相关肿瘤患者中，发现了 4 名（4%） 患者存在 PMS2 突变。在来自 1 名突变携带者的肿瘤组织中，未检测到 PMS2 免疫反应性。 97 名患者均未携带 MLH1、MSH2 或 MSH6 基因突变。尼森等人（2009）评论说，Lynch综合征患者的PMS2突变频率可能比之前预期的要高。

为了研究 MMR 基因与乳腺癌的关联，Roberts 等人（2018） 对 423 名通过临床多基因遗传性癌症检测发现 MMR 基因具有致病性或可能致病性种系变异的女性的个人和家族癌症史进行了回顾性审查：65 名患有 MLH1（120436），94 名患有 MSH2（609309），140 名患有 MSH2（609309）。 MSH6（600678），以及 PMS2 中的 124。通过比较研究人群与一般人群的乳腺癌发生率来计算乳腺癌的标准发病率（SIR）。通过基因评估时，MSH6（SIR = 2.11；95% CI，1.56-2.86）和 PMS2（SIR = 2.92；95% CI，2.17-3.92）的年龄标准化乳腺癌风险与统计学上显着的风险相关。乳腺癌，而 MLH1 和 MSH2 则不是。罗伯茨等人（2018） 得出的结论是，在对有乳腺癌个人和/或家族史的个体进行基因检测时，应考虑分别导致 HNPCC5（614350） 和 HNPCC4 的 2 个 MMR 基因 MSH6 和 PMS2 的突变。

错配修复癌症综合症 4

错配修复癌症综合征 4（MMRCS4；619101）的典型特征是同时存在原发性脑肿瘤和多发性结直肠腺瘤；这种关联有时也称为特科特综合征。在患有胶质母细胞瘤和结肠腺瘤的患者中，Hamilton 等人（1995） 发现了 PMS2 基因的突变（R134X; 600259.0001）。

特里姆巴斯等人（2001） 在圭亚那近亲血缘家族的受累成员中发现了 PMS2 基因（600259.0013） 的纯合突变，该家族具有结直肠腺癌、急性白血病、脑肿瘤和牛奶咖啡斑的不同表达。作者指出，错配修复缺陷的表型应包括牛奶咖啡斑和血液恶性肿瘤。

De Vos 等人在患有早发性脑肿瘤的近亲家庭成员中（2004） 鉴定了 PMS2 基因外显子 14 的纯合突变（R802X; 600259.0004）。杂合子家庭成员没有癌症倾向。基因组搜索发现了一个先前未被识别的假基因 PMS2CL，对应于外显子 9-15，位于距 PMS2 本身 600 kb 着丝粒的 100 kb 反向重复中。此外，在特科特综合征家族中（Hamilton 等人，1995）描述了第一个遗传性 PMS2 突变（R134X；600259.0001），在另一个等位基因（600259.0005）上发现了截短突变。研究结果表明该疾病为常染色体隐性遗传。德沃斯等人（2004） 发现 PMS2 假基因的复杂性超出了人们的想象，可能阻碍了之前的突变研究。事实上，之前报道的几个 PMS2 多态性可能是假基因序列变异。

Auclair 等人在 2 名患有错配修复癌症综合征的姐妹中（2007） 鉴定了 PMS2 基因中 2 个突变的复合杂合性（600259.0011, 600259.0012）。两名患者均患有结肠癌；一名还患有少突胶质细胞瘤，另一名也患有子宫内膜癌和牛奶咖啡斑。

埃茨勒等人（2008） 开发了一种基于 RNA 的检测方法，使用 RT-PCR 产品的直接 cDNA 测序来鉴定患有多形性胶质母细胞瘤的错配修复缺陷患者的 PMS2 基因（600259.0014） 中的纯合突变。对无关健康个体的研究证实了 RNA 技术可正确区分 PMS2 与其 PMS2CL 假基因的效用。

庇隆等人（2008） 报道，3 名因 PMS2 基因不同纯合突变而患有错配修复癌症综合征的患者表现出 Ig 类别转换重组（CSR） 缺陷。 De Vos 等人之前曾报道过其中两名患者（2006）和克拉茨等人（2008） 并分别携带纯合 R802X 和移码（600259.0017） 突变。此前未曾报道的患者是一名 12 岁的土耳其女孩，其外显子 11 至 14 存在纯合性缺失，并在外显子 15 开头出现 18 核苷酸移码插入和终止密码子（600259.0018）。她的近亲父母是突变杂合子。体外分析表明，CSR缺陷的特征是开关区域发生双链DNA断裂（DSB）和开关连接的异常形成。庇隆等人（2008） 提出 PMS2 在 CSR 诱导的 DSB 生成中发挥作用。

PMS2突变检测

PMS2 基因的 3-prime 末端包含转录的 PMS2CL 假基因。 PMS2 突变检测因 PMS2 和 PMS2CL 重复区域（由外显子 9 和 11 至 15 组成）之间发生序列交换事件而变得复杂（Hayward 等，2007）。

甘斯特等人（2010） 对来自不同种族背景的 192 名个体的 PMS2 基因的外显子 11 至 15 进行了基因分型。大约三分之一的人携带 PMS2 与假基因特异性变异（PSV） 的混合等位基因。根据人群的不同，这些杂合等位基因中有 14% 至 60% 在外显子 13 至 15 中携带 PMS2CL 特异性序列，其余的仅在外显子 15 中。这些外显子 13-15 杂合等位基因（他们称为 H1 杂合等位基因）构成了不同的单倍型这可以追溯到一个古老的染色体内重组事件与交叉。甘斯特等人（2010） 开发了一种基于基因组 DNA 的 PCR 检测方法，可用于识别 H1 杂交等位基因携带者，具有高灵敏度和特异性（分别为 100% 和 99%）。

范德克利夫特等人（2010） 在 4% 至 52% 的 DNA 样本中鉴定出 PMS2CL 假基因和 PMS2 基因之间的序列转移，涉及内含子 12 到 PMS2 基因的 3 引物末端。总体而言，在 69%（120 人中的 83 人）中观察到 PMS2 和 PMS2CL 之间的序列交换。 25 名对照者和 95 名结直肠癌患者之间的序列转移没有显着差异，表明这些变异对基因功能仅具有轻微或中性影响。然而，这些序列事件可能会影响基因检测。范德克利夫特等人（2010） 提出了一种基于 RNA 的突变检测策略来提高可靠性。使用该策略，鉴定了 19 个不同的假定致病性 PMS2 突变，其中 4 个（21%）位于序列转移频繁的区域，并且被其他检测方法遗漏或错误地解释为纯合子。

沃恩等人（2010） 在 59 名结直肠癌患者中，通过免疫组织化学检测显示 PMS2 蛋白表达缺失，其中 22 名（37%） 发现了 PMS2 基因的致病性突变。使用跨越 PMS2 基因外显子 11 至 15 的长程 PCR 产物检测突变，正向引物锚定在外显子 10 上，该外显子不与 PMS2CL 假基因共享。在未经免疫组织化学研究的 53 份结直肠样本中发现了另外 3 名患有 PMS2 突变的患者。检测到的 27 个突变中有 10 个（37%）是包含 1 个或多个外显子的大缺失。沃恩等人（2010） 强调了使用能够可靠地区分 PMS2 及其 PMS2CL 假基因的方法在诊断 PMS2 3 素端突变的重要性。

▼ 动物模型

Baker 等人在胚胎干细胞中使用基因靶向（1995） 培育了一系列 Pms2 基因无突变的小鼠。他们观察到 Pms2 缺陷动物的雄性种系和肿瘤 DNA 中存在微卫星不稳定性。因此，他们得出结论，Pms2 参与多种组织中的 DNA 错配修复。缺陷动物似乎容易患肉瘤和淋巴瘤。 Pms2缺陷的男性不育，只能产生异常的精子。对减数分裂 I 前期轴向元件和联会复合体形成的分析表明染色体联会异常。这些观察结果表明错配修复、基因重组和减数分裂中的染色体突触之间存在联系。

为了确定 Pms2 失活对体内基因组完整性的影响，Narayanan 等人（1997） 构建了杂交转基因小鼠，其在 Pms2 基因座上携带有针对性的破坏以及染色体整合的突变报告基因。在没有任何诱变治疗的情况下，与野生型和杂合子同窝小鼠相比，Pms2 无效的小鼠在所有检查的组织中显示突变频率升高 100 倍。无效合子中的突变模式以单核苷酸重复序列中频繁的 1-bp 删除和插入而著称，这与 PMS2 在修复复制滑移错误中的重要作用一致。此外，结果表明，多个组织中的高突变率与正常发育和生命相容，并且不一定与加速衰老相关。此外，所有测试组织中遗传不稳定性的发现与动物中癌症的有限组织分布形成对比，提出了关于突变在致癌作用中的作用的重要问题。

戈麦斯-佩雷拉等人（2004） 确定，与 Pms2 +/- 小鼠相比，Pms2 -/- 小鼠中转基因 CAG/CTG 重复的体细胞扩张率降低了 50%。在这些动物中还检测到了更高频率的罕见但非常大的缺失。 Pms2 +/+ 和 Pms2 +/- 小鼠之间没有观察到显着差异，表明单个功能性 Pms2 等位基因足以产生正常水平的体细胞嵌合体。戈麦斯-佩雷拉等人（2004） 假设，除了直接结合错配 DNA 的 MMR 酶之外，随后被招募到复合物中的蛋白质也可能在重复长度变化的积累中发挥核心作用。他们认为，体细胞扩张不是由复制滑移、单链退火或简单的 MutS 介导的二级结构稳定造成的，而是由不适当的 DNA 错配修复造成的。

为了研究端粒功能失调的错配修复，Siegl-Cachedenier 等人（2007） 培育出端粒酶（TERC; 602322） 和 Pms2 均缺乏的小鼠。 Pms2 缺陷延长了端粒酶缺陷小鼠的平均寿命和中位生存率，同时挽救了退行性病变。生存的挽救与端粒长度、姐妹端粒重组和微卫星不稳定性的变化无关。 Pms2 缺陷可挽救体内细胞增殖缺陷，但不能挽救细胞凋亡缺陷，同时响应短端粒而减少 p21（CDKN1A；116899）诱导。通过消除 Pms2 赋予端粒酶缺陷细胞增殖优势，但并未产生肿瘤增加；事实上，与 Pms2 缺失小鼠相比，Terc 缺失/Pms2 缺失小鼠的肿瘤减少。西格尔-卡什德尼尔等人（2007） 的结论是，错配修复的缺陷通过减弱与短端粒相关的抗增殖反应来挽救端粒酶缺陷小鼠的有机体存活和增殖。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 错配修复癌症综合症 4
PMS2、ARG134TER

Hamilton 等人在一名患有结肠腺瘤、直肠淋巴瘤、胶质母细胞瘤和多发牛奶咖啡斑（符合错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101））的 18 岁男性（第 12 个家庭）中进行了研究（1995） 鉴定了 PMS2 基因中的杂合 C 到 T 转换，导致 arg134 到 ter（R134X） 取代。他的妹妹患有结肠癌和牛奶咖啡斑。在这个家庭中，德沃斯等人（2004） 鉴定了 PMS2 基因中的第二个突变：外显子 13 中的杂合 2-bp 缺失，位于密码子 728-729（600259.0005） 处的重复二核苷酸（CTCT） 内。研究结果与该疾病的常染色体隐性遗传一致。

尼古拉德斯等人（1998） 提出的实验证据表明，R134X 取代足以减少错配修复并在含有野生型 PMS2 等位基因的细胞中诱导微卫星不稳定，表明它可以以显性失活方式发挥作用。

.0002 错配修复癌症综合症 4
PMS2，1-BP DEL，1221G

De Rosa 等人在一名患有早发性脑肿瘤和结直肠癌（MMRCS4; 619101） 的女孩中进行了研究（2000） 鉴定了 PMS2 基因中的 2 个种系突变：外显子 11 中的 1 bp 缺失（1221delG） 和外显子 14 中的 4 bp 缺失（2361delCTTC; 600259.0003）。前者的突变是从母亲遗传的，后者是从父亲遗传的。这两种突变均导致 PMS2 的 MLH1 相互作用域丢失。患者去世时年仅18岁。她的姐姐 13 岁时患有脑部神经母细胞瘤，并于 14 岁时去世，其 DNA 无法用于分析。一姐在肿瘤和正常结肠粘膜中均具有明显的微卫星不稳定性。该肿瘤的 TGFBR2（190182） 和 APC（611731） 基因也存在体细胞突变。

.0003 错配修复癌症综合症 4
PMS2、4-BP DEL、2361CTTC

De Rosa 等人讨论了 PMS2 基因（2361delCTTC） 中的 4-bp 缺失，该缺失在 2 名患有早发性脑肿瘤的姐妹（MMRCS4; 619101） 中以复合杂合状态发现（2000），参见 600259.0002。

.0004 失配修复癌症综合症 4
PMS2、ARG802TER

De Vos 等人在患有皮肤咖啡斑和早发性脑肿瘤的近亲家庭的受影响同胞中（MMRCS4; 619101）（2004） 在 PMS2 基因的外显子 14 中鉴定出纯合的 2428C 到 T 转换，导致 arg802 到 ter（R802X） 取代。最年长的同胞在 10 岁时患上了脑部高级 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。下一个较年轻的同胞在 9 岁时患有脑原始神经外胚层肿瘤（PNET）。第三名同胞在 14 岁时患有轻度学习困难和幕上原始神经外胚层肿瘤（SPNET）。一对10岁的表兄弟姐妹患有牛奶咖啡斑和轻度学习困难，但没有癌症病史。任何受影响的个体或父母均不存在 Lisch 结节或 NF1（162200） 的其他特征。无结直肠癌或子宫内膜腺癌家族史。 3 名受影响同胞的父母的结肠镜检查结果正常。

德沃斯等人（2006） 在来自居住在英国的 5 个巴基斯坦血统近亲家庭的 11 名患者中鉴定出 R802X 突变的纯合性。这5个家庭均来自巴基斯坦东北部米尔普尔地区，但他们之间没有已知的血缘关系。对多态性的进一步分析表明，该突变存在祖先效应。这些患者在儿童期或青春期患有牛奶咖啡皮肤斑和血液癌、脑癌和/或结直肠癌，导致其中 8 名患者死亡。德沃斯等人（2006） 提出，这种癌症综合征的早期准确诊断对于优化治疗反应和管理同胞发生肿瘤的风险非常重要。

.0005 错配修复癌症综合症 4
PMS2、2-BP DEL、2184TC

在患有错配修复癌症综合征（MMRCS4；619101）的家族中，Hamilton 等人（1995） 首先证明了 PMS2 基因中的杂合突变（600259.0001），De Vos 等人（2004） 在两个受影响的同胞中，在密码子 728-729（2184delTC） 处的重复二核苷酸（CTCT） 内，在外显子 13 中发现了第二个杂合 2-bp 缺失。因此，同胞是复合杂合子，表明该疾病为常染色体隐性遗传。缺失是从母亲那里继承的。

.0006 林奇综合症 4
PMS2、3-BP DEL、LYS412DEL

在一个符合阿姆斯特丹标准（LYNCH4; 614337） 的遗传性非息肉病性结直肠癌家族中，Thompson 等人（2004） 发现 PMS2 基因的外显子 11 中存在 3 bp 缺失，导致赖氨酸 412（lys412del） 缺失。该突变与疾病分离。

.0007 林奇综合症 4
PMS2，1-BP DEL，1021A

在一个符合阿姆斯特丹 II 遗传性非息肉病性结直肠癌临床诊断标准（LYNCH4; 614337） 的家庭中，Worthley 等人（2005） 鉴定出 PMS2 基因第 10 号外显子中 1021delA 突变的杂合性，导致移码和第 355 位终止密码子。先证者在 49 岁时被诊断出患有横结肠癌，并接受了半结肠切除术和辅助化疗；两年后，他患上转移性食管癌并随后死亡。他的突变阳性母亲在 60 岁时患上了子宫内膜癌，70 岁出头时在近端结肠发现了 3 个息肉，随后在 80 岁时患上了盲肠癌。他的外祖父在 66 岁时患上了结直肠癌，而一位舅舅在45岁时患上了结直肠癌。先证者的兄弟也有这种突变，他分别在 47 岁和 49 岁时从乙状结肠切除了 2 个无蒂息肉；该组织无法用于组织学分析。一位死于食道转移性鳞状细胞癌的舅舅并没有携带这种突变；据推测，他的女儿在 25 岁时被诊断出患有乳腺癌。

.0008 林奇综合症 4
PMS2、IVS10、T-A、+2

在一个患有遗传性非息肉病性结直肠癌（LYNCH4; 614337） 的家族（家族 5）中，Hendriks 等人（2006） 鉴定了 PMS2 基因（c.1144+2T-A） 内含子 10 中的突变杂合性，预计该突变会影响正确的剪接。该突变与疾病共分离。

.0009 林奇综合症 4
PMS2、ARG628TER

在一个患有遗传性非息肉病性结直肠癌（LYNCH4; 614337） 的家族中，Hendriks 等人（2006） 鉴定了 PMS2 基因外显子 11 中 1882C-T 转变的杂合性，预计会导致 arg628 到 ter（R628X） 的取代。该突变与疾病共分离。

.0010 林奇综合症 4
PMS2、1-BP DEL、856G

在一个患有遗传性非息肉病性结直肠癌（LYNCH4; 614337） 的家族中，Hendriks 等人（2006） 鉴定了 PMS2 基因外显子 8 中 1 bp 缺失（856delG） 的杂合性，预计会导致移码和在天冬氨酸 286 处过早停止。该突变与疾病共分离。

.0011 错配修复癌症综合症 4
PMS2、LYS577FS

Auclair 等人在 2 名患有错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101） 的姐妹中（2007） 鉴定了 PMS2 基因中 2 个突变的复合杂合性：S46I（600259.0012） 和由旁系同源假基因 PMS2CL 的基因转换事件引起的 lys577 移码。转换后的片段估计不超过 23 个核苷酸。两名患者均患有结肠癌；其中一名还患有少突胶质细胞瘤，另一名也患有子宫内膜癌和牛奶咖啡斑。

.0012 失配修复癌症综合症 4
林奇综合症 4，包括
PMS2、SER46ILE

错配修复癌症综合症 4

Auclair 等人在 2 名患有错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101） 的姐妹中（2007） 鉴定了 PMS2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 2 中的 137G-T 颠换，导致 ser46 到 ile（S46I） 取代，以及移码（600259.0011）。

林奇综合症4

博拉斯等人（2013） 在患有遗传性非息肉病性结直肠癌 4（LYNCH4; 614337） 的西班牙家族的 2 名成员中发现了杂合 S46I 突变。

一名患者患有结直肠癌，另一名患者患有 3 个皮肤肿瘤。一名无关的西班牙膀胱癌患者也携带这种突变。该取代位于 ATP 酶结构域的核苷酸结合袋内，表明对 ATP 酶功能的干扰。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变蛋白的MMR活性显着降低（约13%），证实了其致病性。

.0013 错配修复癌症综合症 4
PMS2、20-BP INS、NT1169

Trimbath 等人在圭亚那近亲血缘家族的受累成员中发现了结直肠腺癌、急性白血病、脑肿瘤和牛奶咖啡斑的不同表达（MMRCS4；619101）（2001） 在 PMS2 基因（1169ins20） 的核苷酸 1169 处鉴定出纯合的 20 bp 插入，导致蛋白质截短。

.0014 失配修复癌症综合症 4
PMS2，1-BP DEL，182A

Etzler 等人在一名 10 岁时患上多形性胶质母细胞瘤并有牛奶咖啡斑的土耳其患者（患者 3）中（MMRCS4；619101）（2008） 在 PMS2 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.182delA, NM_000535.4）。父母是近亲结婚。免疫组织化学分析显示肿瘤和非肿瘤组织中 PMS2 表达缺失。埃茨勒等人（2008） 使用基于 RNA 的测定来避免假基因序列的检测。

.0015 林奇综合症 4
PMS2、6-BP DEL/11-BP INS、NT736

Clendenning 等人在 12 名可能不相关的遗传性非息肉病性结直肠癌 4（LYNCH4；614337） 患者中进行了研究（2008） 在 PMS2 基因中鉴定出杂合插入/缺失突变（736_741del6ins11），导致蛋白质序列从残基 246 开始发生改变，并在残基 249 处提前终止，该残基位于野生型终止密码子之前约 614 个氨基酸。家族史表明外显率降低。单倍型分析表明有一个共同的创始人，并且突变的年龄估计为 1,625 年，表明这种 indel 突变出现在第一个千年的某个时间。该突变在英国和瑞典血统的患者中更为丰富。

.0016 失配修复癌症综合症 4
PMS2、CYS73TER

Kratz 等人发现，患有错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101） 的 9 岁男孩在 3 岁时表现为横纹肌肉瘤，在 8 岁时表现为结肠腺癌（2009） 鉴定了 PMS2 基因外显子 3 中的纯合 219T-A 颠换，导致 cys73-to-ter（C73X） 取代。他的父母未患病，但家族中有癌症病史。在先证者身上观察到了牛奶咖啡斑。

.0017 失配修复癌症综合症 4
PMS2，1-BP DUP，1306A

克拉茨等人（2008） 报道了一名患有错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101） 的土耳其女孩，她在 6 岁时成功治疗非霍奇金淋巴瘤，并在 16 岁时出现结直肠癌。患者的姐姐患有牛奶咖啡斑，9岁时死于幕上原始神经外胚层肿瘤。父母和 4 名同胞健康，在报告时没有癌症病史，尽管 1 名同胞也有牛奶咖啡斑点。避免假基因干扰的微卫星、免疫组织化学和序列分析显示，该患者的 PMS2 基因外显子 11 中存在纯合 1 bp 重复（c.1306dupA），导致 ser436 处发生移码并提前终止（Ser436LysfsX22）。基因组DNA测序证实了这一突变。患者的父母为突变杂合子。

.0018 失配修复癌症综合症 4
PMS2、EX11-EX14 DEL/18-BP INS

庇隆等人（2008） 报道了一名患有错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101） 的 12 岁土耳其女孩（患者 1），她表现出 Ig 类别转换重组（CSR） 缺陷。她患有多处牛奶咖啡斑，并从 1 岁时开始反复感染，导致 9 岁时被诊断出免疫缺陷。一年后，她患上了结直肠腺癌。 Peron 等人通过基因组 DNA 分析，然后进行 cDNA 确认（2008） 鉴定了患者 PMS2 基因的外显子 11 至 14 的纯合缺失，以及外显子 15 开头的 18 核苷酸移码插入和终止密码子。她的近亲父母是杂合突变。体外分析表明，CSR缺陷的特征是开关区域发生双链DNA断裂以及开关连接的异常形成。

.0019 错配修复癌症综合症 4
PMS2，2002A-G

Li 等人在来自 7 个不相关的因纽特血统家庭的 13 名患有减弱型错配修复癌症综合征（MMRCS4; 619101） 的个体中（2015） 在 PMS2 基因中鉴定出纯合的 c.2002A-G 转变（c.2002A-G, NM_000535.5）。该突变预计会导致 ile668 到 val（I668V） 的替换，但对患者细胞的分析表明，它改变了内含子 11 的 5-prime 剪接位点，导致异常的 RNA 剪接并出现 5-bp 缺失，并导致无义介导的 mRNA 衰变。患者细胞仅显示少量全长转录物和一些残留的正常全长蛋白质。单倍型分析表明，创始人效应估计出现在 11 世纪后期。与截短 PMS2 突变的纯合子个体（8 岁）相比，c.2002A-G 突变纯合子个体的癌症发病年龄明显晚（中位年龄 22 岁）。肿瘤谱也存在差异，与截短纯合子（67%） 相比，c.2002A-G 纯合子（15%） 中脑肿瘤的发病率明显较低。李等人（2015） 得出的结论是，即使 PMS2 表达水平较低，也可能会延迟癌症的发生。