胚胎性横纹肌肉瘤，1; RMSE1

横纹肌肉瘤 1； RMS1
横纹肌肉瘤染色体区域； RMSCR

有证据表明横纹肌肉瘤可能是由染色体 11p15 上的 SLC22A18 基因（602631）的体细胞突变引起的。

▼ 测绘

斯克布尔等人（1987）概括了有丝分裂时体细胞染色体互换的假说作为视网膜母细胞瘤的基础（180200）。对于其他肿瘤的研究，所提出的模型表明，易感隐性突变是通过导致肿瘤位点纯合（或半合）缺陷的交换来揭示的。这表明，对于没有已知细胞遗传学畸变的肿瘤，可以通过描绘相同类型肿瘤之间共享的遗传纯合性的最小重叠区域来找到这些基因的位置。他们将这一原理应用于横纹肌肉瘤，一种“儿童肿瘤”。

库福斯等人（1985）提出 11 号染色体上的一个基因座与横纹肌肉瘤有关。 Scrable 等人通过在 4 个肿瘤中使用 11 号染色体上的多个标记（将每个案例中的肿瘤 DNA 与组成 DNA 进行比较）（1987）将横纹肌肉瘤基因座对应到 11pter-p15.5。他们认为横纹肌肉瘤与 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650）的临床关联可能以该位点受累为基础；同样，该位点可能与发生横纹肌肉瘤的 WAGR 综合征（194070）病例有关。

Stenman 和 Sager（1987）回顾了来自中国仓鼠致瘤细胞和肿瘤来源的染色体研究的大量先前数据，表明仓鼠 3p 上存在肿瘤抑制基因。他们表明，人类11p上的6个基因（INS、CAT、HBBC、CALC、PTH和HRAS）可以通过与中国仓鼠3号染色体的原位杂交进行定位。INS和CAT位于靠近3p上着丝粒的位置，而HBBC、 CALC 和 PTH 位于 3q3-q4，HRAS 位于 3q4。 11p 上描述了两种肿瘤抑制基因：一种决定肾母细胞瘤，与 CAT（115500）相关，另一种决定横纹肌肉瘤，与 INS（176730）相关。 Stenman 和 Sager（1987）认为中国仓鼠抑制基因可能与该物种的 INS 或 CAT 密切相关。横纹肌肉瘤与胎儿横纹肌在组织学上的惊人相似之处还体现在它们表达的基因上。 MYOD1（159970）就是其中之一。斯克布尔等人（1990）证明了一个进化上保守的肌肉特异性连锁群，包括 MYOD1 和 LDHA（150000），该连锁群位于 RMSCR 基因座附近。

▼ 遗传

斯克布尔等人（1989）研究了基因组印记在胚胎横纹肌肉瘤发展中的作用。印记是一种表观遗传、配子来源依赖性、等位基因失活过程。通过观察这些肿瘤起源于 11p 染色体上的基因座克隆等倍体的细胞，他们证明，在家族性和散发性病例中，等倍体染色体 11p 等位基因始终是父系起源。如果肿瘤抑制等位基因通过雄性种系发生突变或表观遗传失活，则任何含有此类等位基因的细胞在受影响的位点上都将是功能性半合子。因此，在遗传或表观遗传引起的半合子中，只需要 1 个额外事件即可产生无效表型。在经典的克努森模型中，携带核苷酸序列改变的肿瘤抑制等位基因将作为易感突变被遗传。在这样的家庭中，这种疾病将与携带肿瘤抑制等位基因的染色体上的标记基因相关，并且遗传有缺陷等位基因的父母的性别预计不会产生影响。患有视网膜母细胞瘤（180200）、腺瘤性大肠杆菌（175100）和双侧听神经瘤（101000）的家庭似乎就是这种情况。在第二类家族性肿瘤中，表观遗传失活的肿瘤抑制等位基因将作为易感突变遗传。因为该等位基因的失活不需要依赖于等位基因本身，而是反映参与生成或维持基因组印记的一个或多个基因的活性，所以肿瘤表型的遗传将不会与肿瘤抑制基因座相关。

▼ 发病机制

Pedone 等人的研究结果（1994）表明，获得双倍剂量的胰岛素样生长因子-2（IGF2；147470）基因可能是横纹肌肉瘤发生或进展之前的一个重要步骤。 IGF2 基因被印记，母源衍生的等位基因在正常组织中不活跃。佩多内等人（1994）发现，虽然 IGF2 的单等位基因表达在正常成人肌肉组织中是保守的，但在 11 个肌肉组织中的 9 个中发现了 2 个或更多拷贝的活性 IGF2 等位基因，这些拷贝是由印迹松弛或活性等位基因的复制产生的（82% ）横纹肌肉瘤在 11p15 保留杂合性，无论组织学亚型如何。研究结果并未扩展到平滑肌肉瘤。他们在测试的 7 个该亚型肿瘤中仅检测到 1 例母体 IGF2 等位基因部分重新激活。

夏普等人（2002）表明，在肝细胞生长因子/分散因子（Hgf/Sf；142409）转基因 Ink4a/Arf -/- 小鼠中，Ink4a/Arf（600160）功能同时丧失和 Met（164860）信号破坏会诱发横纹肌肉瘤渗透率高、潜伏期短。在培养的成肌细胞中，Met 激活和 Ink4a/Arf 损失以累加方式抑制肌生成。 Hgf/Sf 转基因、Ink4a/Arf 缺陷小鼠在大约 4 个月大时死于多灶性、高度侵袭性横纹肌肉瘤肿瘤。夏普等人（2002）得出结论，人类 MET 和 INK4A/ARF 位于调节肌原性生长和分化途径的连接处，代表横纹肌肉瘤发病机制的关键靶点。于等人（2004）从这些动物中建立了高转移性和低转移性横纹肌肉瘤细胞系。他们利用 cDNA 微阵列分析来鉴定一组基因，这些基因的表达在高转移性细胞和低转移性细胞之间存在显着差异。随后的体内功能研究表明，Vil2（123900）和 Six1（601205）编码的 ezrin 在确定横纹肌肉瘤细胞的转移命运中具有重要作用。于等人（2004）发现人类横纹肌肉瘤组织中VIL2和SIX1表达增强，与临床分期显着相关。

▼ 分子遗传学

在横纹肌肉瘤细胞系中，Schwienbacher 等人（1998）在核苷酸 688 处发现了 G 到 A 的转变，在 BWR1A 基因（SLC22A18; 602631.0002）的产物中引入了精氨酸代替半胱氨酸。该变化以纯合状态存在，表明在肿瘤发生过程中发生了正常等位基因的丢失。

▼ 历史

罗等人（1992）表明，将正常人类 11 号染色体转移到胚胎横纹肌肉瘤细胞系中会导致细胞增殖能力的急剧丧失。仅具有 11 号染色体长臂的细胞也表现出生长速度下降。他们的功能数据支持了分子研究，表明在胚胎横纹肌肉瘤的发展过程中 11p15 的遗传信息丢失。然而，此外，他们的研究表明，11 号染色体长臂上存在第二个基因，该基因先前未被分子分析识别，该基因对胚胎横纹肌肉瘤细胞系的生长具有负调节作用。