G 蛋白偶联胆汁酸受体 1； GPBAR1

BG37
TGR5

HGNC 批准的基因符号：GPBAR1

细胞遗传学位置：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:218,259,496-218,263,861（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在使用已知 G 蛋白偶联受体（GPCR） 序列作为查询的数据库搜索中，Maruyama 等人（2002） 鉴定了一种新的人类 GPCR，BG37，并使用胎儿 cDNA 的 RACE 获得了全长 cDNA。 BG37 基因编码一种假定的 330 个氨基酸的蛋白质，具有 7 个跨膜结构域，这是 GPCR 的特征。丸山等人（2002） 还鉴定了小鼠和大鼠 BG37 序列，其与人类序列具有 82% 至 91% 的氨基酸同一性。 Northern印迹分析表明，BG37在人体组织中几乎普遍表达，包括心脏、骨骼肌、脾、肾、肝脏、小肠、胎盘和白细胞，但在脑、结肠（无粘膜）、胸腺和肺中不表达。对小肠和结肠粘膜的进一步分析表明，BG37在胃、十二指肠、回盲肠、回肠、空肠、升结肠、横结肠、降结肠、盲肠和肝脏中表达，但在食管或直肠中不表达。对肠细胞系的 Northern 分析表明，BG37 在体内肠内分泌细胞中表达，但在上皮细胞中不表达。

▼ 基因功能

为了鉴定 BG37 配体，Maruyama 等人（2002） 在 HEK293 细胞中表达 BG37，并监测细胞内 cAMP 和钙离子水平对各种化合物的反应。他们发现胆汁酸和类固醇激素以剂量依赖性方式快速调节 BG37 转染细胞中的细胞内 cAMP 水平。此外，他们表明这种反应不涉及核胆汁酸受体。转染的NCI-H716（一种肠内分泌细胞系）中胆汁酸的效力顺序与HEK293细胞中观察到的相同（石胆酸、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆酸）。丸山等人（2002）得出结论，NCI-H716细胞中内源表达的BG37的功能与HEK293细胞中外源表达的功能相似。

渡边等人（2006） 表明，给小鼠注射胆汁酸会增加棕色脂肪组织的能量消耗，从而预防肥胖和胰岛素抵抗。胆汁酸的这种新的代谢作用主要依赖于 cAMP 依赖性甲状腺激素激活酶 2 型碘甲状腺氨酸脱碘酶（D2; 601413） 的诱导，D2 缺失小鼠中这种作用的丧失就表明了这一点。用胆汁酸处理棕色脂肪细胞和人骨骼肌细胞会增加 D2 活性和耗氧量。这些效应孤立于 FXR-α（参见 603826），而是通过胆汁酸与 G 蛋白偶联受体 TGR5 结合而产生的 cAMP 产生增加介导。在啮齿动物和人类中，产热最重要的组织是这种机制的具体目标，因为它们共表达 D2 和 TGR5。渡边等人（2006） 得出结论，胆汁酸-TGR5-cAMP-D2 信号通路因此是微调能量稳态的关键机制，可以有针对性地改善代谢控制。

米野等人（2013）检查了外周血单核细胞以及体外分化的巨噬细胞和树突状细胞中的TGR5表达。他们发现巨噬细胞分化为 MCSF（CSF1; 120420） 和 IFNG（147570），它们与肠固有层 CD14（158120） 阳性巨噬细胞相似，通过产生促炎细胞因子（例如 TNF、TNF）而促进克罗恩病（266600） 的发病机制。 191160），与其他类型的分化巨噬细胞和树突状细胞相比，TGR5 高表达。这些细胞中 TNF 的产生受到两种胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）以及 TGR5 激动剂的抑制。抑制作用是通过 TGR5-cAMP 途径介导的，诱导 FOS（164810） 磷酸化，从而调节 NFKB p65（RELA; 164014） 激活。对克罗恩病患者和对照者固有层单核细胞的分析显示，与对照者相比，克罗恩病患者的 TGR5 表达增加。 TGR5 激动剂抑制克罗恩病患者分离的肠道 CD14 阳性分化巨噬细胞产生 TNF。米野等人（2013） 提出控制 TGR5 信号传导可能会调节炎症性肠病的免疫反应。