蓬乱相关的形态发生激活剂 1； DAAM1

KIAA0666

HGNC 批准的基因符号：DAAM1

细胞遗传学位置：14q23.1 基因组坐标（GRCh38）：14:59,188,667-59,371,405（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Ishikawa 等人通过筛选大小分级的脑 cDNA 文库，寻找可能编码大于 50 kD 的蛋白质的 cDNA（1998）鉴定了一个 cDNA，他们将其命名为 KIAA0666。 KIAA0666 编码一种 1,085 个氨基酸的蛋白质，预计在细胞分裂中发挥作用。它与 KIAA0381 蛋白（DAAM2；606627）具有 68% 的同一性。 RT-PCR 分析检测到所有测试组织中 KIAA0666 的表达。

哈巴斯等人（2001）鉴定了一种新的福尔明（参见 FMN1；136535）同源（FH）蛋白，他们将其命名为 DAAM1。 DAAM1 是一种广泛表达的蛋白质，包含 1,078 个氨基酸，与 KIAA0666 蛋白质相同。与其他 FH 蛋白一样，DAAM1 包含一个富含脯氨酸的中央 FH1 结构域和一个更 C 端的 FH2 结构域。

Li 等人使用原位杂交和 RT-PCR（2011）发现 Daam1 在发育中的小鼠器官（包括心脏）中高度表达。共聚焦显微镜显示心肌细胞和神经元的细胞质和细胞膜中点状表达。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Ishikawa 等人（1998）将 DAAM1 基因定位到 14 号染色体。

Gross（2017）根据 DAAM1 序列（GenBank BC064999）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DAAM1 基因对应到染色体 14q23.1。

▼ 基因功能

Wnt（参见 WNT5A，164975）通过卷曲受体（Fz；参见 600667）发出信号控制发育过程中的细胞极性和运动。哈巴斯等人（2001）报道，在人类细胞中和非洲爪蟾胚胎发生过程中，Wnt/Fz 信号传导激活了小 GTPase Rho（RHOA; 165390），它是细胞骨架结构的关键调节因子。 Rho 的 Wnt/Fz 激活需要细胞质蛋白散乱（DVL；参见 601365）和 DAAM1。 DAAM1 与 DVL 和 Rho 结合并介导 Wnt 诱导的 DVL-Rho 复合物形成。抑制或耗尽 DAAM1 可阻止 Rho 和非洲爪蟾原肠胚形成的 Wnt/Fz 激活，但不会阻止 β-连环蛋白（116806）信号传导的激活。

刘等人（2008）表明，人 DAAM1 通过其 N 端 GTPase 结构域（包括自动抑制结构域）与其 C 端自动调节结构域之间的分子内相互作用而被自动抑制。 DAAM1 与 DVL 的相互作用破坏了这种自抑制相互作用，导致 DAAM1 激活。自动调节域内的突变或去除将 DAAM1 转化为可诱导 Rho 激活的活性蛋白。刘等人（2008）还证明 Dvl 与 Daam1 协同调节非洲爪蟾胚胎发生过程中的原肠胚形成。

▼ 动物模型

李等人（2011）发现 Daam1 缺陷小鼠表现出胚胎和新生儿致死性，并患有多种心脏缺陷，包括心室致密化不全、右心室双出口和室间隔缺损。杂合子具有生育能力并且看起来很健康。心脏中 Daam1 表达恢复的小鼠表现出正常的心脏结构。 Daam1 缺陷不影响心肌细胞分化、增殖或凋亡。 Daam1 似乎对心肌细胞的细胞骨架功能至关重要，但它并不通过 Rhoa、Rac1（602048）或 Cdc42（116952）发挥作用。李等人（2011）得出结论，DAAM1 对于调节肌节蛋白细胞骨架和心脏形态发生至关重要。

阿岛等人（2015）发现心肌中 Daam1 条件性敲除（CKO）的小鼠能够存活，但心脏畸形且心功能较差。这些缺陷早在妊娠中期就可以被检测到，并且与侵入流出道的心肌细胞突起的丧失有关。 Daam1 CKO 小鼠表现出致密化心肌病（NCM）和心肌细胞极性紊乱。 Daam1 CKO 小鼠也是 Daam2 破坏的纯合子，表现出更强的 NCM、严重降低的心脏功能、破坏的肌节结构和增加的心肌增殖，表明 Daam1 和 Daam2 具有冗余功能。 Daam1/Daam2 双 KO 小鼠中 Akt（164730）的活性低于对照组，但 Rhoa 的活性则较低。同样是 Wnt5a 无效等位基因杂合的 Daam1 CKO 小鼠比 Daam1 CKO 小鼠表现出更强的 NCM 和更严重的心脏功能丧失，表明 Daam1 和 Wnt5a 在共同途径中发挥作用。然而，Daam1 的缺失进一步破坏了 Wnt5a -/- 心脏，表明 Daam1 在心脏发育中也发挥着孤立于 Wnt5a 的作用。阿岛等人（2015）得出结论，DAAM1 和 DAAM2 都是心肌细胞成熟所必需的，并且 DAAM1 具有 Wnt 依赖性和孤立性功能。

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 DAAM1 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。